数十年来,KMT2Ar 型急性白血病一直被认为是与不良预后相关的疾病定义异常。它们是由位于 11q23 上的 KMT2A 基因与 80 多个不同伴侣的致癌融合所驱动。这些重排发生在 5%-10% 的急性白血病中,是婴儿白血病的最常见原因(70%-80%)。融合伴侣可能会影响白血病表型,其中 t(9;11) (p21;q23) 或 KMT2A-MLLT3(也称为 AF9 )在 AML 中最常见,而 t(4;11) (q21;q23) 或 KMT2A-MLLT2(也称为 AFF1 或 AF4 )在急性淋巴细胞白血病 (ALL) 中最常见。在使用拓扑异构酶 II 抑制剂治疗后,高达 70% 的治疗相关 AML 中可检测到 KMT2Ar,其临床表现的潜伏期通常为 6 个月至 2 年。
图 4. 齐托美尼和伊马替尼联合治疗消除了 KIT 蛋白表达,关闭了 AKT/mTOR 和 ERK 通路,并强烈诱导了细胞周期停滞和凋亡。A. GS11331 模型中的药效学 (PD) 研究的肿瘤生长曲线。用载体 (QD)、齐托美尼 (1X,QD)、伊马替尼 (100 mpk,QD) 和联合用药治疗肿瘤。在第 5 天和第 8 天收获肿瘤。B. 总或磷酸化 KIT 蛋白的免疫印迹,指示 MAPK/PI3K 通路成分和凋亡标志物。联合治疗导致总 KIT 蛋白消失,AKT 活性/靶标磷酸化 (磷酸化的 mTOR 和 AKT) 受到强烈抑制,细胞周期停滞 (RB 磷酸化) 和细胞死亡 (裂解 PARP)。与第 5 天相比,第 8 天对联合治疗的信号反应更加深化。
直接靶向与染色质相关蛋白的靶向越来越多地成为癌症治疗的潜在治疗策略。在这篇综述中,我们讨论了一个突出的例子,即针对Menin – KMT2A相互作用的小分子抑制剂。目前正在研究这些分子在临床试验中,并显示出巨大的希望。我们介绍了Menin – KMT2A蛋白复合物的独特特异性,用于驱动发育和白血病基因表达的一小部分基因的转录调节。我们回顾了染色质蛋白相关的KMT2A复合物,以及与Menin和Kmt2a之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用相互作用,对不同类型的蛋白质相互作用,但最大程度地是癌症的癌症,但最大程度地是我最多的癌症,但最多的癌症,但最多的癌症,但最大程度地是癌症,但最大程度地是癌症。 (AML)。我们还总结了梅宁抑制剂及其对染色质的影响。最后,我们讨论了AML患者的临床试验以及最近发现耐药的MENIN突变体的临床试验的有希望的早期结果,这些突变体验证了Menin作为治疗靶点,但也可能带来治疗性挑战。
从专利评论和应用中推断出的化学型。1。Pubchem。https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/154988914。 2023年4月5日访问。 2。 Bai等。 专家主张。 2022; 32:507-522 3。 美国FDA孤儿的药物名称和批准。 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedindex.cfm?cfgridkey=697819。 2023年4月5日访问。 4。 Kamioka等。 Sumitomo Dainippon Pharma Co,Ltd.光学活动Azabicyclo环衍生物,2020年。 专利号:US 10,815,241 B2。 5。 Perner等。 自然。 2023 [EPUB在印刷前]。https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/154988914。2023年4月5日访问。2。Bai等。 专家主张。 2022; 32:507-522 3。 美国FDA孤儿的药物名称和批准。 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedindex.cfm?cfgridkey=697819。 2023年4月5日访问。 4。 Kamioka等。 Sumitomo Dainippon Pharma Co,Ltd.光学活动Azabicyclo环衍生物,2020年。 专利号:US 10,815,241 B2。 5。 Perner等。 自然。 2023 [EPUB在印刷前]。Bai等。专家主张。2022; 32:507-522 3。美国FDA孤儿的药物名称和批准。https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedindex.cfm?cfgridkey=697819。2023年4月5日访问。4。Kamioka等。 Sumitomo Dainippon Pharma Co,Ltd.光学活动Azabicyclo环衍生物,2020年。 专利号:US 10,815,241 B2。 5。 Perner等。 自然。 2023 [EPUB在印刷前]。Kamioka等。Sumitomo Dainippon Pharma Co,Ltd.光学活动Azabicyclo环衍生物,2020年。专利号:US 10,815,241 B2。5。Perner等。自然。2023 [EPUB在印刷前]。
患者。MOLM-13 CDX模型中的体内功效研究验证了与ZE63-0302和SNDX-5613的可比生存率,每天两次给药。最后,当与flt3或bcl2抑制剂结合使用体内ZE63-0302中,ZE63-0302(每天给予一次剂量)表现出令人印象深刻的协同作用。
方法 AUGMENT-101 是一项 I/II 期、开放标签、剂量递增和扩展的 revumenib 研究,在五个国家的 22 个临床地点进行(Clinical-Trials.gov 标识符:NCT04065399)。我们报告了 II 期注册启用部分的结果。招募年龄 ≥ 30 天、患有 R/R KMT2Ar 急性白血病或 AML 和核仁磷蛋白 1 (NPM1) 突变的个人。Revumenib 每 12 小时给药一次,剂量为 163 毫克(如果体重 <40 公斤,则为 95 毫克/米 2),与强效细胞色素 P450 抑制剂一起,28 天为一个周期。主要终点是完全缓解 (CR) 或 CR 伴部分血液学恢复 (CR 1 CRh) 的比例和安全性。在预先指定的中期分析中,对所有接受 KMT2Ar 治疗的患者进行了安全性评估;对集中确认的 KMT2Ar 患者进行了疗效评估。试验的单独 NPM1 队列正在进行中。
1 Falini B 等人。NPM1 突变的急性髓系白血病:从实验室到临床。Blood 2020;136(15): 1707–21。2 Uckelmann HJ 等人。突变的 NPM1 直接调节急性髓系白血病中的致癌转录。Cancer Discov 2023;13(3): 746–65。3 Fiskus W 等人。menin 抑制剂 ziftomenib (KO-539) 作为单一疗法或联合疗法对具有 MLL1 重排或突变的 NPM1 的 AML 细胞的活性。Leukemia 2022;36: 2729–33。4 Rausch J 等人。 Menin 抑制剂 ziftomenib (KO-539) 与针对染色质调节或细胞凋亡的药物产生协同作用,使 MLL 重排或 NPM1 突变的急性髓系白血病对维奈克拉敏感。《血液学》2023;108:2837-43。5 美国 FDA。临床药物相互作用研究——细胞色素 P450 酶和转运蛋白介导的药物相互作用行业指南。2020 年 1 月。
摘要:Menin抑制剂是目前正在临床开发中的新型和有前途的药物,其针对HOX/MEIS1转录程序,这对于在组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2A重新培训(KMT2AR)和NPM1-氧化(NPM1)氧化(NPM1M1M1M1MUT)尖锐leukemias中至关重要。这种新型药物的作用机理是基于MENIN – KMT2A复合物的破坏(由染色质重塑蛋白组成),从而导致表达KMT2A或突变NPM1的AML细胞的分化和凋亡。迄今为止,这种新的药物已在I阶段和II期临床试验中进行了测试,无论是单独的,并与协同药物结合使用,在经过预先治疗的急性白血病患者的缓解率和安全性方面,显示出令人鼓舞的结果。在这篇简短的综述中,我们总结了有关梅宁抑制剂的关键发现,重点介绍了有关急性髓细胞性白血病治疗的作用机理和初步的临床数据,尤其是这种有希望的新药物,尤其是Revumenib和Ziftomenib。
HOX基因及其辅助因子Meis1的表达,它们是由Menin-Mll相互作用以驱动白血病发生的下游基因。Menin与MLL融合或MLL-野生型蛋白相互作用,通过组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)和H3K79甲基化来调节HOXA9和MEIS1表达。最近的报道显示,小分子抑制剂rebumenib(SNDX-5613)和Zifitomenib(KO-539)的阳性临床结果,这些结果表明,阻断Menin-MLL相互作用可能是对MLL-R-R或NPM1M1M1M1M1M1M1M1M1M1,2的新型靶标治疗。
•Ziftomenib在人类胰岛微动物中诱导的β细胞增殖。无法检测到非β细胞增殖的诱导,表明Menin是β细胞质量特异性扩张的可行靶标。•Ziftomenib治疗在ZDF大鼠的胰岛素敏感性和胰岛素产生中表现出一致的逐步改善。•剂量停用后,该功效已完全维持,这可能是由于胰腺β细胞质量的恢复。•Ziftomenib目前正在NPM1突变的急性髓细胞性白血病中进行注册2阶段的临床研究。有必要进一步研究Ziftomenib和T2DM中的下一代Menin抑制剂。