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M6a − RNA抑制剂的基于结构的设计...
摘要：类似甲基转移酶的3（METTL3）和METTL14形成了一种催化最丰富的内部mRNA修饰的异二聚体复合物，N 6-甲基腺苷（M 6 A）。mettl3是结合二叶酸S-腺苷蛋氨酸（SAM）的催化亚基，而Mettl14参与mRNA结合。m 6修饰提供了对基因表达的转录后水平控制，因为它影响了mRNA生命周期的几乎所有阶段，包括剪接，核输出，翻译和衰减。有越来越多的证据表明Mettl3在急性髓样白血病中的致癌作用。在这里，我们使用催化亚基METTL3的结构和动态细节来开发与SAM竞争的小分子抑制剂。从通过高通量对接识别的命中开始，采用蛋白质晶体学和分子动力学模拟来指导抑制活性的优化。通过均匀分辨荧光测定法测量的效力成功提高了8000倍。优化化合物对脱靶RNA甲基转移酶METTL1和METTL16具有选择性。关键字：Mettl3/Mettl14，表面参考，计算机辅助药物设计（CADD），分子动力学，M 6 A-RNA，SAR■简介
细胞和分子生物学
并去除mRNA甲基化[9]。作者促进了M 6 A甲基化，并包括M 6 A甲基甲基甲基甲基化，Mettl3，Mettl5，Mettl14和其他亚基。橡皮擦是脱甲基酶，包括烷基化修复同源蛋白5（ALKBH5）和FTO。读者重新获得M 6 a-甲基化转录本，包括YTHDF1，YTHDF2和YTHDF3。这些调节蛋白通常在人类癌症中失调，并通过调节下游靶标和信号来促进或抑制癌症发展时发挥重要的功能[10]。Accu Multing研究工作已经证实，M 6修改可以通过CIRCRNA调节癌症的发展。例如，M 6 A介导的电路MDK的过表达促进了肝素癌癌的细胞增殖和侵袭[11]。ALKBH5介导的m 6循环CCDC134的修饰通过增强HIF1A转录加速了宫颈中的转移[12]。尽管如此，M 6的功能A的EC修饰及其对CIRCRNA的潜在调节机制尚不清楚。
m6A 在氧化应激和炎症中的作用的叙述性综述
N6-甲基腺苷（m6A）是高等生物中最常见的修饰，研究表明m6A修饰广泛存在于哺乳动物、植物、真菌等生物体中（1），m6A修饰主要发生在DRACH序列的腺嘌呤上（2,3），高通量测序发现m6A主要分布在终止密码子、mRNA外显子、3'UTR及蛋白质编码区（4）。RNA的生物学功能依赖于多种修饰，其中甲基化占有很大比例（5,6）。m6A修饰在基因表达调控中起着基础性作用（7），同时m6A修饰还参与RNA的翻译、降解、剪接、去核和折叠等过程（5,8,9）。m6A的调控主要依赖于m6A的酶系统，包括“Writer”、“Eraser”、“Reader”。 “Writer”是一种甲基转移酶，主要包括METTL3、METTL14和WTAP，这些甲基转移酶将甲基从甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移到RNA腺嘌呤的第六个N原子上。“Eraser”是一种去甲基化酶，主要包括脂肪质量与肥胖相关蛋白（FTO）和ALKBH5。FTO是第一个在m6A修饰中发现的去甲基化酶（9，10）。研究发现，用siRNA敲除FTO，mRNA中M6A含量增加，而过表达FTO则可降低细胞内m6A水平（11）。但也有学者认为FTO对m6A无明显影响，尤其是对核小RNA。相对于FTO作为去甲基化酶发挥作用的观点，有学者认为FTO和ALKBH5的调控位点为了逆转甲基化，倾向于维持非甲基化状态的稳定性（12）。在FTO被抑制或去除的情况下，异常的m6Am会干扰输出机制，可能导致mRNA的异常预剪接（13）。结合以上观点，FTO与m6A酶系统中其他蛋白的作用需要更加平衡和充分的研究。甲基化修饰要实现其生物学功能，需要与相应的识别蛋白结合，也就是“Reader”，包括YT521-B同源结构域家族（YTHDF）蛋白（14）。目前的研究更多集中在YTHDF1/2/3上，虽然这三者被认为具有不同的作用，但由于其序列的相似性和结合靶标的趋同，它们很可能具有叠加或协同作用（15）。根据目前的结果，Reader 包括 YTHDF 和 IGF2BP3 等蛋白质，
居民和招募的巨噬细胞在心肌缺血后有差异地促进心脏愈合
针对急性髓样白血病和胃癌的METTL3靶向降解。Authors Kyubin Hwang *,1 , Juhyeon Bae *,1 , Yoo-Lim Jhe 1,2,3,4 , Jungmin Kim 1,2,3,4 , Jae-Ho Cheong 1,2,3,4,5 , Taebo Sim †,1,6 Contact information 1 Department of Biomedical Sciences, Graduate School of Medical Science, Brain Korea 21 Project, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-Ro，Seodaemun-Gu，首尔，韩国共和国03722，韩国首尔伊森大学医学院生物化学与分子生物学系。3韩国首尔大学医学院系统医学研究中心系统医学研究中心的慢性顽固性疾病。4韩国首尔大学医学院外科系。 5韩国首尔大学医学院生物医学系统信息学系。 6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。 *同等贡献†相应的作者：tbsim@yuhs.ac摘要：累积证据揭示了甲基转移酶样3（METTL3）在多种癌症类型中的致癌作用，依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。 我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体（Protac）。 在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80％以上的降解，并以剂量，时间和泛素依赖性的方式，半最大降解浓度（DC 50）为220 nm。 此外，KH12逆转分化，并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。4韩国首尔大学医学院外科系。5韩国首尔大学医学院生物医学系统信息学系。6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。 *同等贡献†相应的作者：tbsim@yuhs.ac摘要：累积证据揭示了甲基转移酶样3（METTL3）在多种癌症类型中的致癌作用，依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。 我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体（Protac）。 在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80％以上的降解，并以剂量，时间和泛素依赖性的方式，半最大降解浓度（DC 50）为220 nm。 此外，KH12逆转分化，并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。*同等贡献†相应的作者：tbsim@yuhs.ac摘要：累积证据揭示了甲基转移酶样3（METTL3）在多种癌症类型中的致癌作用，依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体（Protac）。在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80％以上的降解，并以剂量，时间和泛素依赖性的方式，半最大降解浓度（DC 50）为220 nm。此外，KH12逆转分化，并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。此外，KH12显着抑制了各种胃癌（GC）细胞的生长，其中M 6 A非依赖性的Mettl3活性在肿瘤发生中起着至关重要的作用。在患者衍生的类器官（PDOS）中进一步证实了KH12的抗GC效应。这项研究强调了靶向降解的表面参考作者METTL3作为抗癌策略的治疗潜力。简介N 6-甲基腺苷（M 6 A）是在哺乳动物的内部mRNA上发现的最普遍的化学修饰。这种表演组修饰在调节基因表达，产生各种生理，发育或病理结局1-3中起着至关重要的作用。称为“作家”，“橡皮”和“读者”的三种蛋白质机制分别参与安装，删除和解释M 6 A A RNA修饰4。甲基转移酶样3（mettl3）最初被识别为M 6作者5。通过与甲基转移酶样14（Mettl14）形成稳定的复合物，Mettl3安装M 6 A