致谢本报告是通过Tilia Fund和JPB基金会的慷慨支持而实现的。作者非常感谢支持这项工作的外部审稿人,内部审阅者,同事和赞助商。首先,我们感谢我们在州能源办公室和公共事业委员会上的许多联系,在这里列出太多的联系,他们提供了有价值的公用事业数据和有关能源效率政策和计划的信息,并提供了有关本报告草案的反馈。我们还要感谢来自国家和地区组织的同行评审者,他们大大提高了国家记分卡。这些外部专家审阅者没有特别的命令,包括霍华德·盖勒,塔米·费贝尔科恩,马特·弗洛默,凯文·艾默生,特拉维斯·麦德森,贾斯汀·布兰特和吉姆·迈耶斯(西南能源效率项目); Emmeline运气(东南能源效率联盟);艾米·博伊德(Acadia Center);朱莉安娜·威廉姆斯(National Reginwable Williams)(国家可再生能源实验室);克里斯·赫伯特(Chris Herbert)和迈克尔·乔特(Michael Choate)(中南部能源效率作为资源的合作伙伴关系); Samantha Caputo和Darren Port(东北能源效率伙伴关系); Lara Ettenson,Mohit Chhabra和Kathy Harris(自然资源国防委员会);詹妮弗·冈比(Jennifer Gunby)(美国绿色建筑委员会); Stacey Paradis,Nick Dreher,Maddie Wazowicz,Gregory Ehrendreich,Reine Rambert和Samarth Meddakar(中西部能源效率联盟); Greg Wikler和Serj Berelson(加利福尼亚效率 +需求管理委员会);和蒙特尔·克拉克(Montelle Clark)(俄克拉荷马州的可持续发展网络)。我们感谢我们的内部评论者:史蒂夫·纳德尔(Steve Nadel),玛姬·莫利纳(Maggie Molina),瑞秋·戈尔(Rachel Gold),布莱恩·霍华德(Bryan Howard)和娜奥米·鲍姆(Naomi Baum)。我们还要感谢参加工作组的专家的帮助,包括埃里克·莱西(Eric Lacey)(负责的能源代码联盟),埃德·卡利(国家能源官员协会),吉姆·埃德尔森(Jim Edelson)和凯文·卡宾尼尔(Kevin Carbonnier)(新建筑研究所),以及Joanna Mauer和Joanna Mauer and Andrew Delaski(Andreand Spandards Actriance Sankards Actaress Project)。
利益声明 MM-K 报告了来自 H3 Biomedicine 和 AstraZeneca 的个人费用;来自 Novartis 的资助;以及来自 Elsevier 的版税,除提交的工作之外。TSH 报告了来自 Synthetic Biologies、Novocure 和 Merck 的个人费用;PanTher Therapeutics 的股权;以及来自 Taiho、AstraZeneca、Bristol Myers Squibb、Tesaro、Ipsen 和 Puma 的资助,除提交的工作之外。AJA 报告了来自 Merck、Arrakis Therapeutics 和 Oncorus 的个人费用;来自 Mirati Therapeutics、Deerfield、Novo Ventures、美国国家癌症研究所、Lustgarten 基金会、胰腺癌行动网络、Doris Duke 慈善基金会和 Dana-Farber 癌症研究所 Hale 胰腺癌研究中心的资助;以及来自 Syros Pharmaceuticals 的资助和个人费用,除提交的工作之外。TJ 报告了来自 Lustgarten 基金会的资助;安进和赛默飞世尔科技的股票;以及提交的工作之外的安进公司和赛默飞世尔科技董事会成员身份。LZ 报告称,在研究期间获得了默克公司的资助;以及 iTeos、百时美施贵宝、默克、阿斯利康、安进、NovaRock、Inxmed 和 Halozyme 的资助;来自 Biosion、NovaRock、Akrevia/Xilio、Datarevive、QED、Natera、Ambrx、Snow Lake Capital 和 Tempus 的个人费用;来自 Alphamab 和明瑞之药的个人费用;以及提交的工作之外的 Alphamab 和明瑞之药的股份。PYW 报告称,他获得了 Agios、阿斯利康/Medimmune、百济神州、新基、礼来、基因泰克/罗氏、Kazia、MediciNova、默克、诺华、Nuvation Bio、Oncoceutics、Vascular Biogenics 和 VBI Vaccines 的研究支持;除提交的作品外,还是 Agios、AstraZeneca、Bayer、Boston Pharmaceuticals、CNS Pharmaceuticals、Elevate Bio Immunomic Therapeutics、Imvax、Karyopharm、Merck、Novartis、Nuvation Bio、Vascular Biogenics、VBI Vaccines 和 Voyager 的顾问委员会成员。所有其他作者均声明没有利益冲突。
Title: Context-dependent translation inhibition as a novel oncology therapeutic modality Authors: Paige D. Diamond*, Paul V. Sauer*, Mikael Holm, Canessa J. Swanson-Swett, Lucas Ferguson, Natalie M. Bratset, Grant W. Wienker, Justin Seiwert Sim, Hailey K. Adams, Lillian Kenner, Margot Meyers, David Gygi,ZefA.Könst,Sogole Sami Bahmanyar,Lawrence G. Hamann&Anthony P. Schuller ***这些作者应针对:aschuller@interdictbio.com供应:真核核糖体的(PTC)抑制翻译。最近的工作表明,某些PTC结合抗生素以序列选择性作用,在多肽参与PTC时抑制特定氨基酸的翻译伸长。然而,这种现象尚未记录在抑制人核糖体翻译的化合物中。在这里,我们使用基于结构的设计来指导与人核糖体PTC结合并以上下文选择性的方式作用以抑制翻译延伸的分子的合成。使用核糖体分析,结合体外生物化学和冷冻电子显微镜,我们表征了独特类似物的上下文选择性,并观察到它们与具有互补特性的新生链残基的首选相互作用。此外,我们提出了一个结构约为1.9Å分辨率与MYC蛋白结合的结构,并确定了新生链和核糖体RNA中产生的结构重排。在细胞中,我们记录了这些化合物如何差异地影响核糖毒性应激响应途径,该核糖毒素反应途径可以监测核糖体碰撞并触发凋亡。最后,我们使用三阴性乳腺癌的MDA-MB-231模型在细胞系中口服衍生异种移植物的口服给药后证实了它们的肿瘤生长抑制活性。一起,我们的数据建立了对翻译的序列选择性抑制作用,作为一种新型的小分子治疗方式,可以通过靶向人核糖体PTC中的致癌依赖性因子的翻译来解决癌症。关键字:翻译抑制剂,限制者,核糖体,低温电子显微镜(冷冻 - EM),核糖毒性应激反应,癌症,MYC
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Cmaj。 2021; 193:e55-57; 14。 Kozlowski等。 pnas。 2022; 119:e2113067119; 15。 建立变革基础:加拿大的反种族主义战略2019-2022。 goc; 16。 王位的演讲(2021)。 goc; 17。 部长任务授予创新,科学与工业部长(2021)。 rt。 hon。 贾斯汀·特鲁多; 18。 联邦预算。 预算2021和预算2022。 goc; 19。 2018- 2025年的三个机构公平,多样性和包容性行动计划; 20。2018; 9:5163; 9。Henry F等。 2017。 UBC按; 10。 CMA。 医学的公平和多样性。 2019; 11。 Acker S等。 英国。 J Soc。 教育。 2012; 33:743-61; 12。 Mohamed T,Beagan,BL。 种族种族和教育。 2019; 22(3):338-54; 13。 Dryden O,Nnorom O. Cmaj。 2021; 193:e55-57; 14。 Kozlowski等。 pnas。 2022; 119:e2113067119; 15。 建立变革基础:加拿大的反种族主义战略2019-2022。 goc; 16。 王位的演讲(2021)。 goc; 17。 部长任务授予创新,科学与工业部长(2021)。 rt。 hon。 贾斯汀·特鲁多; 18。 联邦预算。 预算2021和预算2022。 goc; 19。 2018- 2025年的三个机构公平,多样性和包容性行动计划; 20。Henry F等。2017。UBC按; 10。 CMA。 医学的公平和多样性。 2019; 11。 Acker S等。 英国。 J Soc。 教育。 2012; 33:743-61; 12。 Mohamed T,Beagan,BL。 种族种族和教育。 2019; 22(3):338-54; 13。 Dryden O,Nnorom O. 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Cmaj。2021; 193:e55-57; 14。Kozlowski等。 pnas。 2022; 119:e2113067119; 15。 建立变革基础:加拿大的反种族主义战略2019-2022。 goc; 16。 王位的演讲(2021)。 goc; 17。 部长任务授予创新,科学与工业部长(2021)。 rt。 hon。 贾斯汀·特鲁多; 18。 联邦预算。 预算2021和预算2022。 goc; 19。 2018- 2025年的三个机构公平,多样性和包容性行动计划; 20。Kozlowski等。pnas。2022; 119:e2113067119; 15。建立变革基础:加拿大的反种族主义战略2019-2022。goc; 16。王位的演讲(2021)。goc; 17。部长任务授予创新,科学与工业部长(2021)。rt。hon。贾斯汀·特鲁多; 18。联邦预算。预算2021和预算2022。goc; 19。2018- 2025年的三个机构公平,多样性和包容性行动计划; 20。EDI上的三个代理商声明; 21。 CIHR战略计划2021-2031; 22。 CIHR战略计划2021-2031 - 第一年的行动计划(2021-2022); 23。 cihr。 消除加拿大健康研究资助系统中的系统性种族主义; 24。 Edge J,MunroD。加拿大会议委员会; 2015; 25。 Jadavji N等。 2016年加拿大国家博士后调查报告; 26。 Meyers LC等。 PLOS ONE。 2018; 13(1):E0190606; 27。 Campos JS等人。 细胞主机和微生物。 2021; 866; 28。 加拿大统计局。 调查编号5299; 29。 CCA。 2021。 成功程度。 渥太华(on); 30。 Gibbs KD Jr等。 Elife。 2016; e21393。EDI上的三个代理商声明; 21。CIHR战略计划2021-2031; 22。CIHR战略计划2021-2031 - 第一年的行动计划(2021-2022); 23。cihr。消除加拿大健康研究资助系统中的系统性种族主义; 24。Edge J,MunroD。加拿大会议委员会; 2015; 25。Jadavji N等。2016年加拿大国家博士后调查报告; 26。Meyers LC等。 PLOS ONE。 2018; 13(1):E0190606; 27。 Campos JS等人。 细胞主机和微生物。 2021; 866; 28。 加拿大统计局。 调查编号5299; 29。 CCA。 2021。 成功程度。 渥太华(on); 30。 Gibbs KD Jr等。 Elife。 2016; e21393。Meyers LC等。PLOS ONE。 2018; 13(1):E0190606; 27。 Campos JS等人。 细胞主机和微生物。 2021; 866; 28。 加拿大统计局。 调查编号5299; 29。 CCA。 2021。 成功程度。 渥太华(on); 30。 Gibbs KD Jr等。 Elife。 2016; e21393。PLOS ONE。2018; 13(1):E0190606; 27。 Campos JS等人。 细胞主机和微生物。 2021; 866; 28。 加拿大统计局。 调查编号5299; 29。 CCA。 2021。 成功程度。 渥太华(on); 30。 Gibbs KD Jr等。 Elife。 2016; e21393。2018; 13(1):E0190606; 27。Campos JS等人。细胞主机和微生物。2021; 866; 28。加拿大统计局。调查编号5299; 29。CCA。 2021。 成功程度。 渥太华(on); 30。 Gibbs KD Jr等。 Elife。 2016; e21393。CCA。2021。成功程度。渥太华(on); 30。Gibbs KD Jr等。Elife。 2016; e21393。Elife。2016; e21393。
Philip Toia 总裁 – NYPA 发展 Lori Alesio 临时执行副总裁兼总法律顾问 Adam Barsky 执行副总裁兼首席财务官 Joseph Kessler 执行副总裁兼首席运营官 Kristine Pizzo 执行副总裁兼首席人力资源和行政官 Sarah Salati 执行副总裁兼首席商务官 David Mellen 区域经理 – Canals Daniella Piper 区域经理兼首席技术官 Yves Noel 高级副总裁兼首席战略官 Robert Piascik 高级副总裁 – 首席信息和技术官 Keith Hayes 高级副总裁 – 清洁能源解决方案 Paul Tartaglia 高级副总裁 – EHS 和危机管理 Karen Delince 副总裁兼公司秘书 Joseph Gryzlo 副总裁兼首席道德与合规官 Adrienne Lotto Walker 副总裁兼首席风险与弹性官 Emilie Bolduc 副总裁 – 纽约能源经理 John Canale 副总裁 – 战略供应管理 Ricardo DaSilva 副总裁 – 战略运营 Fabio Mantovani 副总裁 – 电动汽车负责人 Eric Meyers 副总裁 – 首席信息安全官 Anne Reasoner 副总裁 –预算与业务控制 Lisa Wansley 副总裁 – 环境正义 James Levine 助理总法律顾问 – 金融与债券 Victor Costanza 高级主管 – 网络安全和副首席信息安全官 Earl Faunlagui 高级主管 – 市场与商品风险 Lawrence Mallory 高级主管 – 安全与危机经理 Joseph Rende 高级主管 – 大客户管理 Dave Work 高级主管 – 合同与项目运营 Bryan Chan 主任 – 市场分析与对冲 Christopher Fry 主任 – 业务发展 Laura Yu 主任 – 企业变革管理与参与 Thakur Sundeep 控制员 Christina Iwaniw R&TD 工程师 II – 纽约能源经理 Carley Hume 幕僚长 – 总裁办公室 Mary Cahill 经理 – 执行办公室 Christopher Vitale 财务绩效与报告经理 Lorna Johnson 高级助理公司秘书 Sheila Quatrocci 助理公司秘书 Kelli Higgs 助理公司秘书 Michele Stockwell 项目协调员 – 执行办公室 主席 Koelmel 主持了会议。公司秘书 Delince 做会议记录。
论文列表摘要。在新喀里多尼亚西南太平洋阿梅代灯塔珊瑚岛设置防波堤的初步研究/M. Allenbach 。在新喀里多尼亚西南太平洋努美阿-蒙特多尔沿海高速公路旁路建设影响研究的介绍和目标/A. Allenbach、P. Thollot、C. Chauvet 。17'-19'S EPR 上的构造、岩浆和热液活动之间的关系:NAUDUR 巡航(Nadir/Nautile)/J.M. Auzende、Y. Fouquet、V. Ballu、R. Batiza、D. Bideau、M-H. Cormier、P. Geistdoerfer、Y. Lagabrielle、J. Sinton、P. Spadea 。卫星测高法绘制的离岸海底地图:图瓦卢和巴布亚新几内亚境内调查结果/N. Baudry。全球地震网络覆盖太平洋/R. Butler。深海锰结核中 Toodorokite 和 Buserite 的出现/Se-won Chang, Chan Hee Lee。海洋矿产技术中心当前的研究活动/M.J. Cruickshank。印度洋和太平洋锰结核和结壳的比较/N.F. Exon。块状白云石的成因,第 143 航段,第 866A 洞,Guyot 分辨率,中太平洋山脉/P.G. Flood。加拿大海洋测绘技术的最新进展/E.C. Granter。库克群岛“EEZ”锰结核资源概述/S. Kingan。通过基底钻探评估翁通-爪哇高原的起源、年龄和后置入历史/L.W. Kroenke、J.J. Mahoney、A.D. Saunders。L 的形态结构结构
自2011年首个免疫检查点抑制剂(ICI)易普利姆玛在美国获批以来,癌症治疗发生了翻天覆地的变化,各类癌症的临床疗效逐渐改善,ICI成为精准癌症医学的新支柱(Nakajima and Nakatsura,2021)。包括程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂、程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂和细胞毒性T细胞相关蛋白-4(CTLA-4)抑制剂在内的ICI在过去十年中已在晚期恶性肿瘤患者中展现出良好的抗肿瘤疗效(Naimi et al.,2022)。然而,ICI的广泛应用不可避免地伴随着免疫相关不良事件(irAE),损害多个器官系统,尤其是胃肠道、内分泌、皮肤、肝脏、肺和关节(Liu et al., 2021)。总体而言,ICI单药治疗中严重irAE的发生率约为13%(Brahmer et al., 2018),在接受这些药物治疗的患者中,高达0.3% – 1.3%的患者报告了致命的irAE(Wang et al., 2018)。尽管罕见,但ICI治疗可导致自身免疫性血液学irAE(Haem-irAE),包括自身免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、免疫性血小板减少症和再生障碍性贫血(Davis et al., 2019)。与免疫治疗相关的血液系统 irAE(Haem-irAE)尤其是再生障碍性贫血(AA)尚未得到广泛的表征。ICI 诱发 AA 的病例报告偶有报道(Helgadottir 等人,2017 年;Michot 等人,2017 年;Meyers 等人,2018 年;Cheng 和 Jackson,2019 年;Comito 等人,2019 年;Filetti 等人,2019 年;Ni 等人,2019 年;Rouvinov 等人,2019 年;Goda 等人,2021 年;Younan 等人,2021 年;Ghanem 等人,2022 年)。然而,所有病例系列均未评估超过 3 例;因此,关于 ICI 诱发 AA 事件的时间、范围和临床表现知之甚少。在本研究中,我们回顾了已发表的文献,并查询了美国食品药品管理局不良事件报告系统 (FAERS) 关于使用 ICI 后发生 AA 的情况,以提供迄今为止 ICI 诱发 AA 的全面临床描述,并了解 AA 和 ICI 治疗之间是否存在安全信号。
使用重新配置的Covid-19疫苗的年度疫苗接种的潜在影响:来自美国的教训Covid-19 Scenario Modeling Hub Sung-Mok Jung 1, Sara L. Loo 2, Emily Howerton 3, Lucie Contamin 4, Claire P. Smith 2, Erica C. Carcelén 2, Katie Yan 3, Samantha J. Bents 5, John Levander 4, Jessi Espino 4, Nicholas G. Reich 6, Joseph C. Lemaitre 1, Koji Sato 2,Clif D. McKee 2,Alison L. Hill 2,Matteo Chinazzi 7,Jessica T. Davis 7,Kunpeng Mu 7,Alessandro Vespignani 7,Erik T. Rossenrom 8,Sebastian A. Rodriguez-Cartes 8,Julie S. Ivy 8,Maria E. Maria Mayorga 8,Julie 8,Julie 8,Maria Mayorga 8,Julie 8. España9,Sean Cavany 9,Sean M. Moore 9,Alex Perkins 9,Shi Chen 10,Rajib Paul 10,Daniel Janies 10,Jean-Claude Thill 10,Ajitesh Srivastava 11,Majd Al Aawar 11,Kaiming Bi 12,Kaiming Bi 12,Shraddha Ramdhas Bandardas Bandardas Bandardas bandards bandass Bouchanita 13Fox 14 , Lauren Ancel Meyers 12 , Przemyslaw Porebski 15 , Srini Venkatramanan 15 , Aniruddha Adiga 15 , Benjamin Hurt 15 , Brian Klahn 15 , Joseph Outten 15 , Jiangzhuo Chen 15 , Henning Mortveit 15 , Amanda Wilson 15 , Stefan Hoops 15 , Parantapa Bhattacharya 15 , Dustin Machi 15,Anil Vullikanti 15,Bryan Lewis 15,Madhav Marathe 15,Harry Hochheiser 4,Michael C. Runge 16,Katriona Shea 3,Shaun Truelove 2,CécileViboud 5,Justin Lesserler 5,Justin Lesserler 1,2 * 1米斯丁·莱西勒1,2 * 1北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州Chapel,Chapelina,Chapolina,Chapolina,Chapolina,Cahelina,Caheolina,Carolina,Carolina; 2约翰·霍普金斯彭博公共卫生学院,马里兰州巴尔的摩; 3宾夕法尼亚州立大学宾夕法尼亚州立大学; 4宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学; 5福加蒂国际中心,美国国立卫生研究院,马里兰州贝塞斯达; 6马萨诸塞州阿默斯特大学,马萨诸塞州阿默斯特; 7东北大学,马萨诸塞州波士顿; 8北卡罗来纳州立大学,北卡罗来纳州罗利; 9圣母大学,印第安纳州巴黎圣母院;北卡罗来纳州夏洛特市北卡罗来纳大学10号分校; 11南加州大学,加利福尼亚州洛杉矶;德克萨斯州奥斯汀的德克萨斯大学12分校;德克萨斯州埃尔帕索的德克萨斯大学13分校;佐治亚州乔治亚大学14号; 15弗吉尼亚大学,弗吉尼亚州夏洛茨维尔; 16美国地质调查局,马里兰州劳雷尔 *往来:
根据美国心脏协会(Kolansky,2009年,急性冠状动脉综合征(ACS),急性冠状动脉综合征(ACS)是美国发病率和死亡率的非常普遍的原因,估计每年150万个住院和成本超过1500亿美元。ACS包括不稳定的心绞痛,非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)和ST段升高心肌梗塞(STEMI)。急性心肌梗死的发病机理涉及动脉粥样硬化斑块的破裂或侵蚀(Arbustini等,1999),而Nstemi发生在癌症冠状动脉的部分闭塞的环境中(Bhat等,2016)。相比之下,STEMI是由罪魁祸首冠状动脉完全阻塞引起的。因此,STEMI更有症状,疾病进展更快,死亡率比NSTEMI更高(Rodríguez-Padial等,2021; Meyers等,2021)。因此,STEMI是具有高患病率和死亡率的主要心血管疾病之一(Benjamin等,2018),对STEMI的及时诊断对于通过迅速治疗降低突然死亡的风险至关重要(Murray等人,2015年)。冠状动脉造影(CAG)是STEMI的金标准诊断方法(Wu等,2022)。经皮冠状动脉干预(PCI)是一种有效的治疗方法,可限制心肌梗死后的梗塞大小,并降低并发症和心力衰竭的风险(Mehta等,2010; Bulluck等,2016)。在紧急治疗方案中,非侵入性心电图是最具成本效益和不可替代的方法,可以进行连续和远程监测(Siontis等,2021)。此外,用作辅助诊断工具的生物标志物,心脏成像技术和心电图方法在诊断心肌梗死方面起着至关重要的作用(Thygesen等,2012)。连续的ECG监控提供了有用的预后信息并确定再灌注或重钉状态(Thygesen等,2018)。因此,对于救护车或医院中可疑患者而言,这是重要的诊断步骤。此外,可以使用12个铅ECG更好地理解MI的发病机理,并准确地确定闭塞性冠状动脉和心肌梗塞的位置。特定的ECG引线可以反映心脏的电活动的各个位置,并根据心肌坏死区域区分不同类型的MI(Meek和Morris,2002)。例如,铅V1,V2,V3和V4中的ST段升高(Stes)建议前壁心肌梗塞(AMI),而SteS in II,III和AVF中的SteS建议下壁心肌梗死(IMI)。考虑到这些因素,12导管的ECG是用于诊断ACS的标准诊断工具。在临床环境中,除了STEMI和NSTEMI之间的区别外,STEMI患者的ECG需要快速准确的解释。但是,从ECG图像中解释STEMI对救护车的医护人员来说是挑战的,
