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果蝇睾丸中Mitf/TFEB的减数分裂活性随年龄增长而下降
诱导 GFP 表达。C、D. 成年年轻果蝇睾丸中的 DNA（Hoechst）和 4Mbox-GFP（Mitf 活性报告基因）的代表性图像。D 中勾勒出了 C 中精原细胞和精母细胞的放大区域。C 中勾勒出了囊细胞核。DE 中的虚线标出了有丝分裂到减数分裂的转变。对成年年轻雄性有丝分裂精原细胞（n = 10 个睾丸中的 50 个精原细胞）和减数分裂精母细胞（n = 10 个睾丸中的 50 个精母细胞）中 4MBox-GFP 强度的量化。平均值 ± SD p < 0.0001，Mann-Whitney U 检验。 F. 量化年轻男性（n =60 个精母细胞，来自 12 个睾丸）和老年男性（n =80 个精母细胞，来自 16 个睾丸）精母细胞中 4Mbox-GFP 强度。平均值 ± SD p < 0.0001，Welch t 检验。G. 年轻和老年男性精母细胞中 DNA（Hoechst）和 4Mbox-GFP（Mitf 活性报告基因）的代表性图像。H. 量化年轻男性（n =60 个精母细胞，来自 12 个睾丸）和老年男性（n =65 个精母细胞，来自 13 个睾丸）精母细胞中 VhaSFD-GFP 强度。平均值 ± SD p < 0.0001，Welch t 检验。I. 年轻和老年男性精母细胞中 DNA（Hoechst）和 VhaSFD-GFP 的代表性图像。条，20 µm。
DUSP4 通过调节 MITF 保护 BRAF 和 NRAS 突变黑色素瘤免受致癌基因过量的影响
MAPK 抑制剂 (MAPKi) 仍然是转移性黑色素瘤标准治疗的重要组成部分。然而，对这些药物的获得性耐药性限制了它们的治疗效果。肿瘤细胞可以通过重新激活 ERK 而对 MAPKi 产生抗性。当发生这种情况时，肿瘤通常对停药变得敏感。这种药物成瘾表型是由致癌途径的过度激活引起的，这种现象通常被称为致癌基因过量。几种反馈机制参与调节 ERK 信号传导。然而，在突变黑色素瘤中充当致癌基因过量守门人的基因仍然未知。在这里，我们证明 ERK 磷酸酶 DUSP4 的耗竭会导致药物初治和药物耐药突变黑色素瘤细胞中的 MAPK 活化达到毒性水平。重要的是，ERK 过度激活与谱系定义基因（包括 MITF）的下调有关。我们的研究结果为治疗获得性 MAPKi 耐药性和无法耐受 MAPKi 的突变黑色素瘤患者提供了一种替代治疗策略。
由磷脂稳定的水中氟碳纳米乳液
晚期黑色素瘤中免疫检查点抑制疗法（ICT）的临床益处受原发性和获得性抗性的限制。已经对抗性的分子决定因素进行了广泛的研究，但是这些发现尚未转化为治疗益处。因此，黑色素瘤治疗的范式转变，以掩盖与抗性相关的治疗性互助，这是一个重要的持续挑战。本综述概述了微粒毒素相关转录因子（MITF）之间的多面相互作用，黑色素瘤细胞生物学的主要决定因素和免疫系统。在黑色素瘤中，MITF在限制免疫反应的下游致癌途径和微环境刺激下的功能。我们强调MITF如何通过控制分化和基因组完整性来调节黑色素瘤特异性抗原表达，从而干扰内溶性途径，KARS1和抗原加工和表现。MITF还调节共抑制受体的表达，即PD-L1和HVEM，以及炎症性分泌组的产生，这直接影响免疫细胞的浸润和/或激活。此外，MITF还是黑色素瘤细胞可塑性和肿瘤异质性的关键决定因素，无疑是有效免疫疗法的主要障碍之一。最后，我们简要讨论了MITF在肾癌中的作用，在肾癌中它也起着关键作用，并在免疫细胞中起作用，将MITF确立为中枢神经介质，以调节黑色素瘤和其他癌症的免疫反应。我们建议对MITF和免疫系统交叉点有更好的了解可以帮助您在黑色素瘤中量身定制ICT，并为临床益处和持久反应铺平道路。
汀类药物靶向AMPK：一种潜在的治疗方法
摘要：尽管针对不可切除的转移性黑色素瘤患者的过度活化的BRAF V600 /MEK途径的靶向疗法取得了重大进展，但获得的耐药性仍然是未解决的临床问题。在这项研究中，我们专注于对抗曲梅尼的黑色素瘤细胞，这是一种广泛用于联合疗法的药物。分子和细胞变化在曲米尼戒断和抗曲米尼耐药细胞系中的交替期间进行了评估，这些细胞系显示了分化表型（MITF高 /NGFR Low）或神经犯罪型茎状的茎状推断型（NGFR高 /MITF）。药物戒断和药物补偿均未诱导细胞死亡，而不是舒适性的丧失，而是通过表型切换来适应了抗曲敏替尼的黑色素瘤细胞。在显示分化表型的抗性细胞中，Trametinib撤回明显降低了MITF水平和活性，这与细胞增殖能力降低有关，并评估为NGFR阳性细胞和衰老特征，包括IL-8表达和分泌。所有这些变化都可以通过曲线替尼的重新暴露来逆转，这强调了黑色素瘤细胞可塑性。抗trametinib的抗性细胞表现出去分化表型的响应性较小，可能是由于MITF水平已经很低，MITF水平是黑色素瘤表型的主要调节剂。考虑到抗黑色素瘤治疗的新方向，我们的研究表明，抗靶向治疗的黑色素瘤的表型可能是针对黑色素瘤患者选择二线治疗的至关重要的决定因素。
SATB2神经rest类中充质程序的诱导驱动黑色素瘤侵袭和耐药性
黑色素瘤的最新基因组和SCRNA-SEQ分析表明，缺乏转移的复发遗传驱动因素，同时鉴定出与侵袭或耐药性相关的常见转录状态。为了测试转录适应是否可以推动黑色素瘤进展，我们使用了斑马鱼MITFA：BRAFV600E； TP53 - / - 模型，其中恶性进展的特征在于最小的遗传进化。我们进行了80个表观遗传/转录调节剂的过表达屏幕，并发现神经Crest - 间质发育调节剂SATB2以加速攻击性黑素瘤发育。其过表达诱导斑马鱼肿瘤和人黑色素瘤细胞系中的侵袭性形成和侵袭。SATB2结合并激活包括PDGFAB和SNAI2在内的神经rest调节剂。由SATB2引起的转录程序与已知的MITF低AXL高和AQP1 + NGFR1高药物抗性状态重叠，并在功能上驱动肿瘤的传播增强和对Vemurafenib在Vivo中的耐药性。总而言之，我们表明，SATB2向神经rest类中充质的程序转录的黑色素瘤转录可以促进自围候肿瘤的侵袭和耐药性。
比较基因组学结合易位肾...
在儿童和青少年中（1, 2）。据估计，tRCC 约占所有 RCC 的 5%，但由于组织学特征重叠以及需要分子检测来确认诊断，其患病率可能被低估（2, 3）。tRCC 预后不良，没有特定的治疗方法，在转移性环境中无法治愈。tRCC 的特征是涉及 MiT 转录因子家族的 3 个基因的染色体易位：TFE3（Xp11.23）、TFEB（6p21.1）和 MITF（3p13）（4-7）。最常见的易位基因是 TFE3 ，已鉴定出十几个伴侣基因（8），包括 ASPSCR1 t(X;17) (p11.23; q25.3) (9)、SFPQ t(X;1) (p11.23; p34.3) (10) 和 PRCC t(X;1) (p11.23; q23.1) (5)。最常见的基因融合是 ASPSCR1-TFE3 。值得注意的是，ASPSCR1-TFE3 还与肺泡软组织肉瘤 (ASPS) 的发病机制有关，肺泡软组织肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤（11, 12），与 tRCC 一样，可能出现在儿童和年轻人中（13）。 ASPSCR1-TFE3 与其他 TFE3 融合蛋白一起，也促进了血管周围上皮样细胞亚群的发育
SATB2 诱导神经嵴间充质样程序驱动黑色素瘤侵袭和耐药性
摘要 最近对黑色素瘤的基因组和 scRNA-seq 分析表明，转移缺乏复发的遗传驱动因素，同时确定了与侵袭或耐药性相关的常见转录状态。为了测试转录适应是否可以驱动黑色素瘤进展，我们使用了斑马鱼 mitfa：BRAFV600E；tp53-/- 模型，其中恶性进展的特征是遗传进化最少。我们对 80 种表观遗传/转录调节因子进行了过表达筛选，发现神经嵴间充质发育调节因子 SATB2 可加速侵袭性黑色素瘤的发展。它的过表达会诱导斑马鱼肿瘤和人类黑色素瘤细胞系中的侵袭性伪足形成和侵袭。SATB2 结合并激活神经嵴调节因子，包括 pdgfab 和 snai2。 SATB2 诱导的转录程序与已知的 MITF 低 AXL 高和 AQP1 + NGFR1 高耐药状态重叠，并在体内功能上驱动增强的肿瘤增殖和对维莫非尼的耐药性。总之，我们表明 SATB2 将黑色素瘤转录重连为神经嵴间充质样程序，可驱动原发性肿瘤的侵袭和耐药性。
对人工智能的看法（AI）对审计师的使用...
背景：间质干细胞衍生的外泌体（MSC-EXO）具有治疗潜力。然而，尚未阐明MSC -EXO对H 2 O 2引起的损伤后人类原代黑素细胞生存和黑色素发生的影响。因此，我们研究了MSC -EXO对人类原发性黑色素细胞的H 2 O 2生存的影响及其在体外的增殖，凋亡，衰老和黑色素发生的影响。方法：通过顺序离心从人MSC制备MSC-EXO，并以透射电子显微镜，Western blot和纳米颗粒跟踪分析为特征。人类原发性黑色素细胞分离并用不同浓度的MSC-EXO处理，然后暴露于H 2 O 2。此外，通过CCK-8，流式细胞仪，Western Blot，L-DOPA染色，酪氨酸酶活性，酪氨酸酶活性和RT-QPCR测试了使用MSC-EXO预处理对黑素细胞增殖，凋亡，衰老和黑色素生成的影响。结果：使用较低剂量的MSC -EXO保护人类原代黑素细胞免受H 2 O 2触发的凋亡的预处理，而较高剂量的MSC -EXO的预处理增强了H 2 O 2 O 2诱导的黑色素细胞细胞的细胞凋亡。Compared with the untreated control, pretreatment with a lower dose (1 µg/mL) of MSC-Exo enhanced the proliferation of melanocytes, abrogated the H 2 O 2 -increased p53, p21, IL-1β, IL-6 and IL-8 expression and partially rescued the H 2 O 2 -decreased L-dopa staining reaction, tyrosinase activity, MITF and黑素细胞中的TRP1表达。MSC-EXO可能是白癜风的有前途的治疗策略。结论：我们的发现表明，使用低剂量的MSC -EXO治疗可以通过改善H 2 O 2诱导的黑素细胞的凋亡和黑素细胞衰老来促进人类原发性黑素细胞的增殖和黑色素发生。关键词：间充质干细胞衍生的外泌体，黑素细胞，凋亡，增殖，衰老
黑色素瘤中增殖性侵入性可塑性和IFNγ信号的动态建模揭示了PD-L1表达异质性的机制
黑色素瘤细胞的抽象背景表型异质性有助于耐药性，增加的转移和免疫逃避性疾病。各自的机制已被据报道，以塑造广泛的肿瘤内和肿瘤间表型异质性，例如IFNγ信号传导和对侵入性过渡的增殖，但是它们的串扰如何影响肿瘤的进展仍然很大程度上难以捉摸。在这里，我们将动态系统建模与散装和单细胞水平的转录组数据分析整合在一起，以研究黑色素瘤表型异质性背后的基本机制及其对适应靶向治疗和免疫检查点抑制剂的影响。我们构建了一个最小的核心监管网络，该网络涉及与此过程有关的转录因子，并确定该网络启用的表型景观中的多个“吸引子”。在三种黑色素瘤细胞系（Malme3，SK-MEL-5和A375）中，通过IFNγ信号传导和增生对浸润性转变对PD-L1的协同控制进行了模型预测。结果我们证明，包括MITF，SOX10，SOX9，JUN和ZEB1的调节网络的新兴动态可以概括有关多种表型共存的实验观察结果（增殖性，神经CREST，类似于神经crest，类似于Invasive），以及可转化的细胞检查和响应的响应，包括对响应的响应，并在响应中进行了响应，并在响应中置于某些响应中，并在构成方面构成了对响应的响应。这些表型具有不同水平的PD-L1，在免疫抑制中驱动异质性。PD-L1中的这种异质性可以通过这些调节剂与IFNγ信号的组合动力学加剧。我们关于黑色素瘤细胞逃避靶向治疗和免疫检查点抑制剂的侵入性转变和PD-L1水平的变化的模型预测在来自体外和体内实验的多个RNA-SEQ数据集中得到了验证。结论我们的校准动力学模型提供了一个测试组合疗法的平台，并为转移性黑色素瘤的治疗提供了理性的途径。可以利用对PD-L1表达，侵入性过渡和IFNγ信号传导增殖的串扰的改进理解，以改善对治疗耐药和转移性黑色素瘤的临床管理。