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在非小细胞肺癌中具有小分子和免疫疗法组合的毒性
第四阶段NSCLC中的抽象治疗分层是通过鉴定癌基因驱动突变的指导。具有当前许可的治疗剂的可作用突变包括表皮生长因子受体（EGFR），变性淋巴结淋巴瘤激酶（ALK），ROS-1和BRAF V600的重排。除了小分子疗法的进展外，免疫检查点抑制剂（CPI）的发展已经改变了III期和IV期NSCLC的景观。CPI的成功导致在并发和顺序设置中使用小分子治疗进行了评估。在这篇综述中，我们总结了IV期NSCLC中CPI和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的最新结果，并以并发和顺序方法详细介绍了显着的毒性及其潜在机制。由于发现越来越多的治疗靶标的临床医生越来越重要，可以纠正序列治疗以提供安全有效的治疗。除了第四阶段疾病外，我们还建议关键NSCLC驱动因素的全面分子分析，尤其是在第三阶段疾病中，将有助于告知最佳治疗测序并最大程度地减少潜在毒性。
小分子Tryosine激酶抑制剂诱导的血糖异常：综述
鉴于人口老龄化，久坐的生活方式，肥胖和不健康饮食的预期糖尿病患病率的预期增加，因此有必要确定潜在的药理药物，以增强患糖尿病的风险。 同样，同样重要的是要识别那些显示出降血葡萄糖特性的药物。 这些药物中的是用于治疗某些类型的癌症的酪氨酸激酶抑制剂。 在过去的二十年中，癌症癌，慢性白血病和胃肠道肿瘤等靶向化疗的使用增加了。 小分子酪氨酸激酶抑制剂一直处于靶向化疗的最前沿。 研究表明，小分子酪氨酸激酶抑制剂可以改变血糖对照和葡萄糖代谢，其中一些表现出降血糖活性，而另一些则显示出高血糖特性。 小分子酪氨酸激酶抑制剂引起血糖失调的机制尚不清楚，因此，这些化学治疗剂在葡萄糖处理上的临床显着性也很少记录。 在这篇综述中，这项工作是针对绘制机械洞察力，以介绍各种小分子酪氨酸激酶抑制剂对高血糖失调的影响，以提供对这些化学治疗剂对葡萄糖代谢的更深入的了解。 小分子酪氨酸激酶抑制剂可能通过保留β细胞功能，提高胰岛素敏感性和胰岛素分泌而引起这些观察到的血糖作用。鉴于人口老龄化，久坐的生活方式，肥胖和不健康饮食的预期糖尿病患病率的预期增加，因此有必要确定潜在的药理药物，以增强患糖尿病的风险。同样，同样重要的是要识别那些显示出降血葡萄糖特性的药物。是用于治疗某些类型的癌症的酪氨酸激酶抑制剂。在过去的二十年中，癌症癌，慢性白血病和胃肠道肿瘤等靶向化疗的使用增加了。小分子酪氨酸激酶抑制剂一直处于靶向化疗的最前沿。研究表明，小分子酪氨酸激酶抑制剂可以改变血糖对照和葡萄糖代谢，其中一些表现出降血糖活性，而另一些则显示出高血糖特性。小分子酪氨酸激酶抑制剂引起血糖失调的机制尚不清楚，因此，这些化学治疗剂在葡萄糖处理上的临床显着性也很少记录。在这篇综述中，这项工作是针对绘制机械洞察力，以介绍各种小分子酪氨酸激酶抑制剂对高血糖失调的影响，以提供对这些化学治疗剂对葡萄糖代谢的更深入的了解。小分子酪氨酸激酶抑制剂可能通过保留β细胞功能，提高胰岛素敏感性和胰岛素分泌而引起这些观察到的血糖作用。这些化合物与与葡萄糖调节有关的受体和蛋白质谱结合，例如非受体酪氨酸激酶SRC和ABL。然后受体酪氨酸激酶EGFR，PDGFR和FGFR。
探索3D从头分子生成的离散流匹配
产生新分子结构的深层生成模型具有促进化学发现的潜力。流量匹配是一个最近提出的生成建模框架，在包括生物分子结构（包括生物分子结构）的各种任务上取得了令人印象深刻的性能。开创性流量匹配框架仅针对连续数据开发。但是，从头分子设计任务需要生成离散数据，例如原子元素或氨基酸残基的序列。最近已经提出了几种离散的流匹配方法来解决此差距。在这项工作中，我们基准了3D从头生成的现有离散流匹配方法的性能，并提供了其不同行为的解释。因此，我们提出了FlowMol-CTMC，这是一种开源模型，可实现3D从头设计的最新性能，其可学习参数比现有方法少。此外，我们提出的指标使用捕获分子质量以外的局部化学价值约束并符合高阶结构基序。这些指标表明，即使满足了基本约束，模型也倾向于在培训数据分布之外产生异常且潜在的有问题的功能组。可用于重现此工作的代码和训练有素的模型，请访问https://github.com/dunni3/flowmol。
μMAP光焦性标记启用小分子结合位点映射
摘要：配体结合模式的表征是药物发现过程中的关键步骤，在表型筛选引起的运动中尤其重要，在表型筛选中，蛋白质靶标和结合模式一开始就未知。阐明目标结合区域通常是通过X射线晶体学或光亲和力标记（PAL）方法实现的；但是，这些方法带来了重大挑战。X射线晶体学是一种支柱技术，它彻底改变了药物发现，但是在许多情况下，结构表征具有挑战性或不可能。PAL还通过肽和氨基酸级分辨率启用了结合位点映射；但是，化学计量激活模式可能导致居民结合口袋的信号和覆盖率较差。此外，每个PAL探针都可以具有其自身的碎片模式，从而使质谱法分析变得复杂。在这里，我们为蛋白质结合位点的映射建立了强大而一般的光催化方法，我们将其定义为鉴定与配体结合袋的残基。利用催化激活模式，我们在靶蛋白结合位点的接近度中获得了一组标记的氨基酸。我们使用这种方法在体外绘制六个蛋白质靶标的结合位点，包括几种激酶和分子胶靶标，然后研究STAT3抑制剂MM-206的结合位点，这是一种未知晶体结构的配体。最后，我们证明了活细胞中药物结合位点的成功映射。这些结果将μMAP建立为生成氨基酸和肽级目标参与数据的有力方法。
量子点有机分子共轭物作为光生自旋量子比特对的载体
摘要：光生自旋关联自由基对固有的自旋极化使其成为量子计算和量子传感应用的有希望的候选者。可以使用电子顺磁共振波谱仪通过微波脉冲探测和操纵这些系统的自旋态。然而，到目前为止，还没有关于基于磁共振的量子点上光生自旋关联自由基对自旋测量的报道。在当前的工作中，我们制备了染料分子 - 无机量子点共轭物，并表明它们可以产生光生自旋极化态。选择染料分子 D131 是因为它能够进行有效的电荷分离，而选择纳米粒子材料 ZnO 量子点是因为它们有希望的自旋特性。对 ZnO 量子点 - D131 共轭物进行的瞬态和稳态光谱表明正在发生可逆的光生电荷分离。然后对光生自由基对进行瞬态和脉冲电子顺磁共振实验，结果表明：1）自由基对在中等温度下极化，现有理论可以很好地模拟；2）自旋状态可以通过微波脉冲获取和操控。这项工作为一种新型有前途的量子比特材料打开了大门，这种材料可以在极化状态下光生，并由高度可定制的无机纳米粒子承载。
用于早期诊断胰腺癌前兆的单分子生物电子便携式阵列
使用便携式 96 孔生物电子传感阵列对 47 名患者进行胰腺癌前体筛查，以在囊肿液和血浆中进行单分子检测，可在护理点 (POC) 部署。胰腺癌前体是粘液囊肿，通过最先进的细胞病理学分子分析（例如 KRAS mut DNA）诊断的灵敏度最高为 80%。同时增加与恶性转化相关的蛋白质（例如 MUC1 和 CD55）的检测被认为是提高诊断准确性的关键。这里提出的生物电子阵列基于单分子大晶体管 (SiMoT) 技术，可以在单分子识别极限 (LOI)（1% 的假阳性和假阴性）下检测核酸和蛋白质。它包括一个类似于酶联免疫吸附测定 (ELISA) 的 8 × 12 阵列有机电子一次性盒式磁带，其中带有电解质门控有机晶体管传感器阵列，以及一个可重复使用的读取器，集成了定制的 Si-IC 芯片，通过安装在 USB 连接的智能设备上的软件进行操作。该盒式磁带配有 3D 打印的传感门盖板。5 到 6 名患者血浆或囊液中的 KRAS mut 、MUC1 和 CD55 生物标志物在 1.5 小时内以单分子 LOI 进行多路复用。胰腺癌前体通过机器学习分析进行分类，从而产生至少 96% 的诊断敏感性和 100% 的诊断特异性。这项初步研究为基于 POC 液体活检对血浆中胰腺癌前体进行早期诊断开辟了道路。
具有严格量子电路推导的氢分子系统的量子计算模拟
2 量子哈密顿量的量化和 Bravyi-Kitaev 变换 .................................................................. 10 2.1 第一和第二次量化.................................................................................................................................................... 10 2.2 Bravyi-Kitaev 变换................................................................................................................................................... 12 2.2.1 数学背景................................................................................................................................................................................... 12 2.2.2 占有数基变换................................................................................................... . . . . . . . 14 2.2.3 奇偶校验基变换 . . . . . . . . . . . . . 19 2.2.4 Bravyi-Kitaev 基变换 . . . . . . . . . . . . . 24 2.2.4.1 基编码 . . . . . . . . . . . . . . 25 2.2.4.2 奇偶校验集 . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 2.3.3 双激发算符.......................................................................................................................................................39 2.3.4 氢分子哈密顿量的完全 BK 变换 44
小分子光催化通过能量转移实现药物靶标识别
超过一半的新治疗方法由于缺乏靶标验证而在临床试验中失败。因此，开发新方法来改进和加速细胞靶标的识别（广义上为靶标ID）仍然是药物发现的一个基本目标。虽然测序和质谱技术的进步在近几十年来彻底改变了药物靶标ID，但相应的基于化学的方法在50多年里却没有改变。由于采用过时的化学计量活化模式，现代靶标ID活动经常受到受体占有率有限和交联产率低导致的信噪比差的干扰，尤其是在靶向低丰度膜蛋白或多种蛋白质靶标参与时。在这里，我们描述了一个通用的光催化小分子靶标ID平台，该平台建立在通过可见光介导的Dexter能量转移连续生成高能卡宾中间体来催化放大靶标标签交联的基础上。通过将反应弹头标签与小分子配体分离，催化信号放大可实现前所未有的靶标富集水平，从而实现对多种药物的定量靶标和脱靶识别，包括(+)-JQ1、紫杉醇 (Taxol)、达沙替尼 (Sprycel)，以及两种 G 蛋白偶联受体——ADORA2A 和 GPR40。
针对 FLT3-ITD+ 急性髓系白血病的小分子抑制剂的疗效和协同作用
1 奥地利维也纳医科大学动物育种与遗传学研究所，1210 维也纳，奥地利； bregante@mpi-cbg.de (JB)；Anna.Schoenbichler@vetmeduni.ac.at (AS)；Daniel.Poeloeske@vetmeduni.ac.at (DP)；garazi.monzo@gmail.com (GMC)；richard.moriggl@vetmeduni.ac.at (RM) 2 维也纳医科大学医学一系，血液学和止血学分部，1090 维也纳，奥地利；lina.degenfeld-schonburg@meduniwien.ac.at (LD-S.)；emir.hadzijusufovic@meduniwien.ac.at (EH)； peter.valent@meduniwien.ac.at (PV) 3 维也纳医科大学路德维希玻尔兹曼血液学和肿瘤学研究所，1090 维也纳，奥地利 4 兽医大学小动物内科小动物诊所，大学伴侣动物和马匹诊所，1210 维也纳，奥地利 5 多伦多大学密西沙加分校化学和物理科学系，密西沙加，ON L5L1C6，加拿大；e.dearaujo@mail.utoronto.ca 6 多伦多大学密西沙加分校药物化学中心，密西沙加，ON L5L1C6，加拿大* 通信地址：anna.orlova@vetmeduni.ac.at † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
通过不同的拓扑化学反应基于单个分子的可编程光响应材料
组装体的组装不仅由光活性分子本身的分子结构决定，还由分子空间排列方式决定。13 – 15具有明确堆积和分子间相互作用的有机超分子晶体是研究超分子组织及其控制和操作的理想体系。16 – 18因此，如何提供具有理想光响应行为的有机超分子晶体引起了化学和材料科学的广泛关注。分子间[2 + 2]光环加成反应，特别是固态的光二聚化，极易受到分子空间排列的影响。预计只有当反应性p-二聚体中的两个单体尽可能平行排列，并且它们的接近度在4.2 ˚A以内时才会发生。19 – 21此类拓扑化学反应具有迷人的能量转移，能够快速有效地将光转化为化学能和动能。 18,22一方面，晶格原子的空间运动会在周围的p-二聚体中产生局部应力，使晶体发生变形。23,24例如，Naumov和Vittal报道了基于[2+2]光环加成反应的智能分子晶体，实现了弯曲、跳跃、滚动、光突显等多种光机械动态行为。25-27另一方面，