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间皮素/CD3 半衰期延长的双特异性 T 细胞接合分子
Friedrich 2 , Fei Lee 3 , Bert van der Vegt 4 , Elisabeth GE de Vries 1 , Derk Jan A. de Groot 1
单分子磁体在超导PB上的量子动力学（111）
与超导体连接的抽象磁性材料披露了具有量子技术潜力很大的新型物理现象。将分子用作磁成分已经表现出巨大的承诺，但是分子领域提供的大量特性仍然在很大程度上没有探索。在这里，我们研究了在亚单层覆盖范围内沉积在超导铅表面上的单个分子磁铁（SMM）。这种组合揭示了超导体（SC）对SMM的自旋动力学的强烈影响。表明，向冷凝水状态的超导过渡将SMM从阻塞的磁化状态转换为谐振量子隧穿态度。此结果为通过SCS和使用SMM作为超导状态的局部探针提供了控制SMM磁性的观点。
针对出血热病毒的小分子疗法的开发
Project Summary/Abstract(Description)________________________________________________________ 7 Project Narrative 8 Facilities & Other Resources 9 Equipment 19 Research & Related Senior/Key Person________________________________________________________ 23 Research & Related Budget Year - 1 46 Research & Related Budget Year - 2 49 Research & Related Budget Year - 3 52 Budget Justification 55 Research & Related Cumulative Budget _______________________________________________________ 96 Research & Related Budget - Consortium Budget (Subaward 1)_____________________________________ 97 Research & Related Budget - Consortium Budget (Subaward 2)____________________________________ 108 Total Direct Costs Less Consortium F&A ______________________________________________________ 120 SBIR STTR Information ___________________________________________________________________ 121
超分辨率荧光显微镜中的统计分子计数：朝向定量纳米镜
摘要。超分辨率显微镜迅速成为生命科学中的分析工具的重要性。一个引人注目的特征是能够使用（Live）细胞中荧光标记的La-Bel生物学单位，并且比传统的Mi-Croscopy允许的分辨率要高得多。然而，在观察到的流体团数方面，以这种方式获得的图像缺乏绝对强度量表。在本文中，我们讨论了对伴随它随之而来的这种流体团和统计挑战的艺术方法的状态。尤其是，我们建议通过单标记转换（SMS）显微镜生成的时间序列的调节方案，这使得可以从原始数据中以统计意义的方式量化标记数量。为此，我们对流膜片中的光子生成的整个过程进行建模，它们通过显微镜，检测和光电放大器在相机中的传播以及从显微镜图像中提取时间序列。这些建模步骤的核心是通过在两个时标（HTMM）上运行的新型隐藏的Markov模型对浮游机体动力学的仔细描述。在估计过程中，还推断出了流量转变速率的流动型数量，有关流体小子内部状态的动力学转变速率的信息。我们就将模型应用于模拟或测量的荧光痕迹时出现的计算问题，并说明了我们在模拟数据上的方法。关键词和短语：分子计数，超分辨率显微镜，定量纳米镜检查，生物物理学和计算生物学，无宿主隐藏的马尔可夫模型，统计变薄。
OGG1的小分子激活可增强氧化性DNA损伤的修复
两种 OGG1 调节剂均减少了 KBrO 3 诱导的 AP 位点（图 2G），我们发现 TH5487 的 DNA 链断裂（γH2AX）更少（图 2H），表明 OGG1 糖基化酶活性受损会导致 AP 位点数量减少。相反，我们发现 TH10785 的 DNA 链断裂（γH2AX）更多（图 2H），证实 TH10785 在细胞中的催化活性会导致 DNA 链断裂。总之，这些结果表明 TH10785 激活的 OGG1 具有新的细胞作用，即比 8-oxoG 更倾向于 AP 位点。接下来，我们测试了 TH10785 在细胞中诱导 β,δ 消除的程度。我们假设同时刺激 β,δ-消除和阻断 PNKP1 活性应会使系统因未修复的 DNA 单链断裂而超载（图 1A）。因此，在单独暴露于 OGG1 抑制剂或激活剂（图 3A、图 S26）和类似化合物（表 S6 和图 3B）或与 PNKP1i 联合使用的 U2OS 细胞中，使用标记物 γH2AX 和 53BP1 通过 IF 测量 DDR。我们发现 PNKP1 抑制剂只有与引起体外 β,δ-裂解酶活性的 OGG1 激活剂联合使用时才会诱导强 DDR。为了评估这种因果关系，我们使用 RNA 测序监测转录变化，发现 PNKP1i 与 TH10785 联合使用（而非单独使用）会诱导识别和修复 DNA 双链断裂的关键参与者的转录显着上调（图 3C）。此外，TH10785 与 PNKP1 抑制相结合时细胞活力降低，但 TH5487 则不会降低（图 3D 和 3E）。这些结果表明，TH10785 激活 OGG1 β,δ-裂解酶活性在体外和细胞内均会发生，并且 PNKP1 对于避免 DNA 损伤的积累和随之而来的细胞死亡至关重要。总之，我们提出了一种新概念，即通过酶导向的小分子催化剂诱导 OGG1 β,δ-裂解酶活性，结合到酶的活性位点（图 3F、S27 和 S28）。TH10785 的存在引起的新催化功能更倾向于 AP 位点而不是 8-oxoG，并在体外和细胞内产生 PNKP1 依赖性。改善或重新规划处理氧化性DNA损伤的修复途径对许多疾病（如炎症、癌症、阿尔茨海默氏症或衰老）具有重要意义，这里概述的概念允许以新的方式控制和重新规划修复途径（24）。
基于碳电极的单分子连接的结构转变动力学
监测单个分子的结构转变具有重要意义，因为它有助于深入探索分子的性质，并为分子在化学、生物和材料科学领域的应用提供多样化的可能性。本综述总结了利用单分子电学方法在单分子水平上实时研究分子结构转变的策略。具体而言，通过利用稳定的单分子装置进行实时电监测，可以研究单个分子结构转变的过程，从而有助于探索化学和生物系统中分子的性质。特别是，该检测方法已经扩展到对生物大分子的研究，用于监测不同系统中核苷酸链的构象变化，例如双螺旋DNA、适体和DNA酶。最后，我们讨论了探测单分子结构转变的未来挑战，并为该领域的进一步突破提供了前景。
小分子认知增强子逆转小鼠年龄相关的记忆下降
1美国旧金山旧金山分校的物理治疗与康复科学系； 2美国旧金山旧金山分校的大脑和脊柱损伤中心； 3美国旧金山旧金山大学病理学系； 4美国旧金山旧金山分校的生物化学与生物物理学； 5 Fundacio´ n Ciencia＆Vida，智利圣地亚哥； 6加利福尼亚大学旧金山旧金山，美国霍华德·休斯医学院； 7美国旧金山旧金山大学神经外科系； 8加利福尼亚大学旧金山旧金山旧金山大学神经科学研究所； 9加利福尼亚大学旧金山旧金山，美国的卡夫利基本神经科学学院1美国旧金山旧金山分校的物理治疗与康复科学系； 2美国旧金山旧金山分校的大脑和脊柱损伤中心； 3美国旧金山旧金山大学病理学系； 4美国旧金山旧金山分校的生物化学与生物物理学； 5 Fundacio´ n Ciencia＆Vida，智利圣地亚哥； 6加利福尼亚大学旧金山旧金山，美国霍华德·休斯医学院； 7美国旧金山旧金山大学神经外科系； 8加利福尼亚大学旧金山旧金山旧金山大学神经科学研究所； 9加利福尼亚大学旧金山旧金山，美国的卡夫利基本神经科学学院
上皮间质转化的小分子抑制剂用于治疗癌症和纤维化
图 1 EMT 过程中的细胞事件。正常情况下，上皮细胞以单细胞层或多层形式存在，并通过特殊的细胞间连接相互通讯，包括桥粒、亚顶端紧密连接、黏附连接和分散的间隙连接。一旦上皮细胞受损，上皮细胞 - 细胞连接就会溶解，上皮细胞失去顶端 - 基底极性并获得前后极性。此外，细胞骨架结构会重组，E-钙粘蛋白的表达被 N-钙粘蛋白的表达取代，这有助于细胞运动和侵袭性。然后，基底膜会溶解。在胚胎发生过程中，上皮和间充质细胞通过 EMT 和 MET 相互转化，这种转化被称为 I 型 EMT，对胚胎发育和器官形成至关重要。在 II 型 EMT 中，间充质样细胞随后转化为肌成纤维细胞，产生过量胶原蛋白，导致纤维化。在 III 型 EMT 中，间充质样细胞随循环系统迁移到次要位置，迁移细胞通过 MET 形成继发性肿瘤。绿色方格表示三种 EMT 类型中的共同过程，可以针对该过程治疗纤维化和肿瘤。EMT，上皮间充质转化；MET，间充质上皮转化 [彩色图可在 wileyonlinelibrary.com 上查看]
小分子 Mcl-1 抑制剂用于三阴性乳腺癌治疗
细胞凋亡是一种进化保守的细胞死亡途径，在维持组织稳态、协调生物体发育和消除受损细胞方面起着至关重要的作用。细胞凋亡失调可能导致恶性肿瘤和神经退行性疾病的发病。抗癌药物通常具有诱导肿瘤细胞凋亡的能力。Bcl-2 蛋白家族由 27 个人类成员组成，是线粒体功能的关键调节器。该家族可分为两个功能组：抗凋亡蛋白（例如 Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1）和促凋亡蛋白（例如 Bad、Bax）。Mcl-1 通过结合促凋亡的 Bcl-2 蛋白发挥其功能，从而阻止细胞凋亡诱导。Mcl-1 的过度表达不仅与肿瘤发生密切相关，而且与对靶向治疗和常规化疗的耐药性有显著关系。抑制或干扰Mcl-1可以有效诱导细胞凋亡。因此，本篇小综述讨论了现有的Mcl-1抑制剂。
微生物组在稻叶上的稳态受木质素生物合成的前体分子调节
在陆地生态系统中，植物叶为高度多样化的微生物群落（称为植物层微生物群）提供了最大的生物栖息地。然而，这些Ubimigitous社区的宿主驱动组装的基本机制在很大程度上仍然难以捉摸。在这里，我们对旨在识别特定宿主链接链接的水稻微生物组进行了大规模和深入评估。一项全基因组关联研究表明，植物基因型与四个细菌秩序，假单胞菌，伯克霍尔德里亚莱斯，肠杆菌和Xanthomo-Nadales之间的牢固关联。某些关联是针对独特的宿主基因组，途径甚至基因的特定关联。化合物4-羟基动力酸（4-HCA）被鉴定为富含假性多农甲菌的细菌的主要驱动力。4-HCA可以由苯基丙烷生物合成途径的宿主植物的OSPAL02合成。OSPAL02的敲除突变体导致假单胞菌丰度降低，叶状部微生物群的营养不良以及水稻植物对疾病的敏感性更高。我们的研究提供了针对新育种策略的特定植物代谢产物和水稻稳态的开放可能性之间的直接联系。