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母体糖尿病在小鼠胚胎神经干细胞中通过miR-26b-5p消除MECP2的表达
摘要：母体糖尿病与后代神经发育障碍的更大风险有关。已经确定高血糖会改变调节脑发育过程中神经干细胞（NSC）命运的基因和microRNA（miRNA）的表达。在这项研究中，在从糖尿病小鼠胚胎的前脑中获得的NSC中分析了甲基-CPG结合蛋白-2（MECP2），一种全球染色质组织者和突触蛋白的关键调节剂。与对照组相比，在糖尿病小鼠胚胎的NSC中，MECP2显着下调。miRNA靶标的预测表明，miR-26家族可以调节MECP2的表达，并进一步验证MECP2是miR-26b-5p的靶标。mecp2敲低或miR-26b-5p的过表达改变了tau蛋白和其他突触蛋白的表达，这表明miR-26b-5p通过MECP2改变了神经突的产物和突触发生。这项研究表明，母体糖尿病在NSC中上调了miR-26b-5p的表达，导致其靶标MECP2的下调，进而使神经突的产物和突触蛋白的表达呈现。总体而言，高血糖失调会突触发生，这可能表现为糖尿病妊娠后代的神经发育障碍。
小鼠结肠炎模型中小分子STAT3抑制剂的治疗潜力
1个传染病系，感染控制与员工健康部，内科医学院，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州77030-4009； kmonto@nmsu.edu（K.M.）; emily.magness@bcm.edu（E.M.）; eerodriguez1@mdanderson.org（E.R.）; viviana.villalobos01@utrgv.edu（V.V.）; nikita@texasbehavioral.com（N.E。）; ubharadwaj@mdanderson.org（U.B.）; tkeckols@mdanderson.org（t.k.e。）; djtweardy@mdanderson.org（d.j.t.）2美国德克萨斯州安德森癌症中心临床癌症预防系，美国德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州77030-4009； yang.x.peng@gsk.com 3分子与蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦77030-4009，美国 *通信：probinson1@mdanderson.org;电话。： +1-（713）-745-8346;传真： +1-（713）-745-8388
亚毫米分辨率 PET 用于高灵敏度小鼠脑成像
PET 是一种强大的分子成像技术，可以提供活体物体的功能信息。然而，PET 成像的空间分辨率一直限制在 1 毫米左右，这使得难以详细可视化小鼠的大脑功能。在此，我们报告了一种我们开发的超高分辨率小动物 PET 扫描仪，它可以提供接近 0.6 毫米的分辨率，以前所未有的细节可视化小鼠的大脑功能。方法：超高分辨率小动物 PET 扫描仪内径为 52.5 毫米，轴向覆盖范围为 51.5 毫米。扫描仪由 4 个环组成，每个环有 16 个相互作用深度探测器。每个相互作用深度探测器由 3 层交错的镥钇正硅酸盐晶体阵列（间距为 1 毫米）和 4 3 4 硅光电倍增管阵列组成。物理性能根据美国国家电气制造商协会 NU4 协议进行评估。使用不同分辨率的模型评估空间分辨率。对小鼠大脑进行体内葡萄糖代谢成像。结果：峰值绝对灵敏度为 2.84%，能量窗口为 400 – 600 keV。使用迭代算法解析分辨率模型的 0.55 毫米杆结构。使用 18 F-FDG 进行小鼠体内脑成像可以清晰识别皮层、丘脑和下丘脑，而我们用于比较的商业临床前 PET 扫描仪几乎无法区分这些区域。结论：超高分辨率小动物 PET 扫描仪是一种有前途的分子成像工具，可用于使用啮齿动物模型进行神经科学研究。
新型PAN-RAS抑制剂ADT-007诱导GI癌小鼠模型
未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人（该版本发布于2023年5月19日。; https：//doi.org/10.1101/2023.05.17.541233 doi：biorxiv Preprint
静脉闪光蛋白3A给药保持心脏收缩性并改善异丙肾上腺素诱导的小鼠模型
总结重组词素3A（SEMA3A）对具有异丙肾上腺素（ISP）诱导的心力衰竭的小鼠心肌重塑的影响。C57BL/6J小鼠腹膜内接收的ISP（480 mg/kg/day，ISP组； n = 24）或盐水（对照组； n = 31），持续14天。在第7天和第11天静脉内接受了0.5 mg/kg SEMA3A（ISP+SEMA3A组），接受了0.5 mg/kg SEMA3A。在ISP治疗后激活了交感神经系统，但在SEMA3A给药后降低了交感神经系统。在ISP组中观察到的心肌组织纤维化大于控制组比控制组更大。但是，ISP+SEMA3A和对照组之间的纤维化并没有显着差异。裂缝缩短比对照组低，并在ISP+SEMA3A组中恢复（对照，53±8％； ISP，37±7％； ISP+SEMA3A，48±3％； 48±3％； P <0.05）。单相势势持续时间延长（MAPD 20），但这在SEMA3A给药时逆转（对照，29±3 msP； ISP，35±6 ms； ISP+Sema3a，29±3 ms; P <0.05）。QPCR显示ISP组的KV4.3，KCHIP2和SERCA2下调以及ISP+SEMA3A组的上调；但是，蛋白质印迹显示仅针对KV4.3（p <0.05）的变化类似。 静脉注射SEMA3A可以通过抑制心肌的交感神经并减少心肌组织损伤来维持心肌收缩性，此外还可以通过kv4.3恢复MAPD。QPCR显示ISP组的KV4.3，KCHIP2和SERCA2下调以及ISP+SEMA3A组的上调；但是，蛋白质印迹显示仅针对KV4.3（p <0.05）的变化类似。静脉注射SEMA3A可以通过抑制心肌的交感神经并减少心肌组织损伤来维持心肌收缩性，此外还可以通过kv4.3恢复MAPD。（INT心脏J 2023; 64：453-461）关键词：交感神经系统，收缩功能，钾通道，心脏重塑
来自早产儿的微生物群，这些婴儿在人性化小鼠模型中驱动神经发育障碍
摘要：坏死性小肠结肠炎（NEC）是胃肠道发病率的主要基础，在早产儿中构成了神经发育障碍（NDI）的显着风险。异常细菌定植有助于NEC的发病机理，我们已经证明，早产儿的未成熟菌群对神经发育和神经系统结果产生负面影响。在这项研究中，我们检验了以下假设：NEC驱动NDI发作之前的微生物群落。 使用我们的人源化gnotobirotic模型，其中将人类婴儿的微生物样品挖掘至无孕妇的无细菌C57BL/6J大坝，我们比较了从未开发NEC（MNEC）的早产儿（MNEC）对脑发育率（MTERM）对脑发育和神经性神经疗法的微生物的影响。 免疫组织化学研究表明，与MTERM小鼠相比，MNEC小鼠显着降低了咬合蛋白和ZO-1表达，而NF-κB表达的核磷酸p65标志性的卵形渗透量增加，这表明发育为Necnec的患者对NEC的微生物群落具有负面影响，对NEC的微生物产生了负面影响。 在开放式场和升高的迷宫测试中，MNEC小鼠的活动能力较差，并且比MTERM小鼠更焦虑。 在提示恐惧调节测试中，MNEC小鼠的上下文记忆比MTERM小鼠更差。 MRI表明，MNEC小鼠在白质区域的主要白物和灰质结构和降低的分数各向异性值下降，表明脑部成熟和组织延迟。在这项研究中，我们检验了以下假设：NEC驱动NDI发作之前的微生物群落。使用我们的人源化gnotobirotic模型，其中将人类婴儿的微生物样品挖掘至无孕妇的无细菌C57BL/6J大坝，我们比较了从未开发NEC（MNEC）的早产儿（MNEC）对脑发育率（MTERM）对脑发育和神经性神经疗法的微生物的影响。免疫组织化学研究表明，与MTERM小鼠相比，MNEC小鼠显着降低了咬合蛋白和ZO-1表达，而NF-κB表达的核磷酸p65标志性的卵形渗透量增加，这表明发育为Necnec的患者对NEC的微生物群落具有负面影响，对NEC的微生物产生了负面影响。在开放式场和升高的迷宫测试中，MNEC小鼠的活动能力较差，并且比MTERM小鼠更焦虑。在提示恐惧调节测试中，MNEC小鼠的上下文记忆比MTERM小鼠更差。MRI表明，MNEC小鼠在白质区域的主要白物和灰质结构和降低的分数各向异性值下降，表明脑部成熟和组织延迟。MNEC还改变了代谢性纤维，尤其是大脑中的肉碱，磷酸和胆汁酸类似物。我们的数据表明，肠道成熟度，脑代谢性纤维，脑成熟和组织以及MTERM和MNEC小鼠之间的行为有许多显着差异。我们的研究表明，NEC发作之前的微生物组对脑发育和神经系统效果产生负面影响，并且可以成为改善长期发育结果的前瞻性靶标。
雌激素蛋白是一种孕激素的抑制剂，可以减轻Hutchinson – Gilford progeria综合征
摘要：Hutchinson – Gilford Forperia综合征（HGPS）是一种超稀有的人类早熟疾病，由于心脏病而导致死亡。几乎所有HGP的病例都是由LMNA基因的异常剪接引起的，该基因的剪接导致突变层层粘连蛋白A蛋白称为后代蛋白。在我们先前的研究中，已经证明对雌激素的治疗可降低雌雄蛋白的表达并改善体外和体内HGPS模型的衰老表型。在此记录中，心脏参数（中风量（SV），射血分数（EF），分数缩短（FS）等），该小鼠用超声心动图（在不同年龄在38周到50周）中喂食的是媒介物饮食或雌激素饮食，然后分析了心脏功能。我们还获得了LMNA WT/WT和LMNA G609G/WT
在蚊子-老鼠传播模型中对寨卡病毒样颗粒候选疫苗进行评估
摘要 寨卡病毒 (ZIKV) 传播的主要途径是通过被感染的埃及伊蚊叮咬，当蚊子在吸血期间叮咬脊椎动物宿主的皮肤时就会叮咬宿主。病毒颗粒与蚊子唾液和其他成分的复杂混合物一起注入叮咬部位。其中一些病毒已知在增强宿主的虫媒病毒感染方面起着关键作用，导致病毒血症和/或发病率增加。在临床前动物模型中测试候选疫苗时，通常不会考虑这种媒介衍生的感染贡献。在本研究中，我们使用亚洲和非洲寨卡病毒谱系在蚊子-小鼠传播模型中对一种有希望的寨卡病毒候选疫苗进行了临床前验证。小鼠接种了经过工程改造的寨卡病毒样颗粒，随后通过感染寨卡病毒的埃及伊蚊叮咬进行感染。尽管与通过传统针头注射感染的小鼠相比，蚊子感染的小鼠病毒血症略有增加，但疫苗保护了动物免于患病，并大大降低了病毒血症。此外，在病毒血症高峰期，允许幼稚蚊子以受感染的接种和未接种疫苗的小鼠为食。我们对蚊子病毒滴度的分析表明，疫苗能够抑制病毒从宿主传播到媒介。
CDKL5缺乏障碍小鼠模型中的心脏功能和结构异常
摘要：CDKL5（Cyclin依赖性激酶样5）缺陷障碍（CDD）是一种严重的神经性疾病，主要影响女孩，这些疾病是X-C-连接CDKL5基因突变的杂合子。CDKL5基因中的突变导致缺乏CDKL5蛋白表达或功能，并引起许多临床特征，包括早发作性癫痫发作，明显的低位症，自闭症特征，胃肠道问题和严重的神经发育障碍。CDD的小鼠模型概括了CDD症状的几个方面，包括认知障碍，运动量和类似自闭症的特征，并且对于剖析CDKL5在大脑发育和功能中的作用非常有用。但是，我们目前对CDKL5功能在其他器官/组织中的功能的了解仍然非常有限，从而减少了广谱干预的可能性。在这里，第一次，我们报告了杂合CDKL5 +/ - 雌性小鼠中心脏功能/结构改变的存在。我们发现CDKL5 +/ - 小鼠中延长的QT间隔（校正心率，QTC）和心率增加。这些变化与副交感神经对心脏以及SCN5A和HCN4电压门控通道的表达相关。有趣的是，CDKL5 +/ - 心脏显示出增加的纤维化，间隙连接组织的改变，连接蛋白43表达，线粒体功能障碍和ROS产生增加。一起，这些发现不仅有助于我们对CDKL5在心脏结构/功能中的作用的理解，而且还记录了一种新型的临床前表型，以进行未来的治疗研究。
在出生后早期发育过程中移植的星形胶质细胞在小鼠皮层中整合、成熟并长期存活
星形胶质细胞具有复杂的结构、分子和生理特性，并形成支持中枢神经系统电路特定功能的特殊微环境。为了更好地了解星形胶质细胞如何获得其独特特征，我们将未成熟的小鼠皮质星形胶质细胞移植到雄性和雌性小鼠正在发育的皮质中，并评估它们的整合、成熟和存活率。几天之内，移植的星形胶质细胞就形成了形态，并获得了皮质星形胶质细胞典型的区域和平铺行为。移植后 35 – 47 天，星形胶质细胞在形态上看起来成熟，并且表达的 EAAT2/GLT1 水平与未移植的星形胶质细胞相似。移植的星形胶质细胞还支持其区域内的兴奋性/抑制性 (E/I) 突触前末端，并显示正常的 Ca 2 1 事件。移植的星形胶质细胞最初表现出端足水通道蛋白 4 (AQP4) 表达降低和 EAAT1/GLAST 表达升高，这两种蛋白的表达分别在移植后 110 天和一年时恢复正常。为了了解特定大脑区域如何支持星形胶质细胞的整合和成熟，我们将皮质星形胶质细胞移植到正在发育的小脑中。皮质星形胶质细胞与小脑分子层中的伯格曼胶质细胞 (BG) 交织以建立离散区域。然而，移植的星形胶质细胞保留了许多皮质星形胶质细胞特征，包括较高水平的 EAAT2/GLT1、较低水平的 EAAT1/GLAST 以及 AMPAR 亚基 GluA1 的表达缺失。总之，我们的研究结果表明，未成熟的皮质星形胶质细胞在移植后整合、成熟和存活（超过一年）并保留了皮质星形胶质细胞特性。星形胶质细胞移植可用于研究有助于星形胶质细胞发育/多样性的细胞自主（内在）和非细胞自主（环境）机制，以及确定在再生医学中移植星形胶质细胞进行细胞递送或替换的最佳时机。