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使用协作交叉小鼠群研究宿主遗传背景对杂合 Smad4 基因敲除体重变化的影响
摘要：肥胖及其伴随疾病已成为全球主要的健康问题，目前肥胖是全球第五大死亡原因。复杂的环境和遗传因素是造成当前肥胖流行的原因。饮食、生活方式、化学物质暴露和其他混杂因素在人类中难以控制。小鼠模型有助于研究遗传性体重增加，因为小鼠的遗传和环境风险因素是可以控制的。对具有各种遗传背景和已建立遗传结构的小鼠品系进行研究，为发现和分析与性状相关的基因组位点提供了无与伦比的机会。在本研究中，我们使用了协作杂交 (CC)，一种大型重组近交系小鼠品系，使用 CC 小鼠的杂合 Smad 4 敲除谱进行预测研究，以了解和有效识别体重增加的倾向。雄性 C57Bl/6J Smad4+/− 小鼠与来自 10 个不同 CC 品系的雌性小鼠交配，产生 F1 小鼠 (Smad4+/− x CC)。每周测量一次体重 (BW)，直至第 16 周，然后每月测量一次，直至研究结束（第 48 周）。评估并呈现所评估特征的遗传力 (H2)。对用于预测小鼠体重变化和基因型的各种机器学习算法进行了比较分析。我们的数据显示，在实验过程中，不同 CC 品系的 F1 小鼠的体重记录在野生型和突变型 Smad4 小鼠之间有所不同。遗传背景会影响体重增加，在杂合 Smad4 敲除的情况下，一些品系体重增加更多，而其他品系体重增加较少，但总的来说，除了少数品系外，突变会导致小鼠超重。在对照组和突变组中，雌性 %BW 的遗传力 (H2) 值高于雄性。此外，具有野生型基因型的两种性别都比突变组表现出更高的遗传力值。逻辑回归使用机器学习提供最准确的小鼠基因型预测。我们计划在更多 CC 品系和每品系小鼠上验证所提出的方法，以扩大机器学习用于 BW 预测的文献。
SpatialSSL：利用自监督学习对小鼠大脑进行全脑空间转录组学研究
自监督学习 (SSL) 是一个丰富的框架，用于在大型数据集中获取有意义的数据表示。虽然 SSL 在计算机视觉和自然语言处理方面显示出令人瞩目的成果，但单细胞领域的多种应用仍需探索。我们研究 SSL 在空间分辨的单细胞 RNA 测序数据的细胞邻域中对细胞分类的应用。为了解决这个问题，我们开发了一个基于空间分子分析数据的 SSL 框架，整合了细胞在组织切片内的分子表达和空间位置。我们在大规模全鼠脑图谱上展示了我们的方法，记录了来自整个鼠脑的 59 个离散组织切片中 4,334,174 个单个细胞中 550 个基因的基因表达测量值。我们的实证研究表明，SSL 提高了下游性能，尤其是在存在类别不平衡的情况下。值得注意的是，我们观察到子图级别的性能改进比全图级别更显著。
使用具有多样性的微电路
嘈杂证据或反对选择的噪声逐渐积累是感知决策过程中的主要步骤。使用小鼠中的大脑电生理记录（Steinmetz等，2019），我们检查了跨大脑区域的证据积累的神经相关性。我们证明了具有漂移扩散模型（DDM）样的发射速率活性（即，对循证敏感的渐变发射速率）的神经元分布在整个大脑中。探索了类似DDM的神经的证据积累的潜在神经机制，发现在整个大脑区域内部和整个大脑区域内都发现了不同的积累机制（即单一和种族）。我们的发现支持以下假设：证据积累正在通过大脑中的多种整合机制发生。我们进一步探讨了单个和种族蓄能器模型中集成过程的时间尺度。结果表明，每个大脑区域内的累加微电路在其整合时间尺度上具有不同的特性，这些特性在整个大脑的层次上组织。这些发现支持在多个时间尺度上积累证据的存在。除了整个大脑的整合时间尺度的变化外，在每个大脑区域内还观察到时间尺度的异质性。我们证明了这种可变性反映了微电路参数的多样性，因此具有较长积分时间尺度的累加器具有更高的复发强度。
自愿跑步可改善CDKL5缺乏障碍小鼠模型中的行为和结构异常
摘要：细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺陷障碍（CDD）是一种罕见的神经发育 - 精神疾病，是由X连接的CDKL5基因突变引起的。CDD的特征是广泛的临床表现，包括早期发作性癫痫发作，智力障碍，肌无力，视觉障碍和类似自闭症的特征。CDKL5敲除（KO）小鼠概括了CDD的几个特征，包括自闭症行为，学习和mem-ory和运动刻板印象。这些行为改变伴随着神经元成熟和存活减少，树突状分支和脊柱成熟降低以及明显的小胶质细胞激活。目前尚无治愈或有效的治疗方法可以改善该疾病的症状。有氧运动已知会在大脑中发挥多种有益作用，这不仅是通过增加神经发生，而且还通过改善运动和认知任务。迄今为止，尚无研究分析体育锻炼对CDD小鼠模型表型的影响。鉴于自愿运行对各种人类神经发育障碍小鼠模型的大脑的积极影响，我们试图确定一个月以上的自愿日常运行是否可以改善CDKL5 KO小鼠的大脑发育和行为缺陷。我们的研究表明，长期自愿运行改善了CDKL5 KO小鼠的超塑料和冲动行为和记忆力。这与海马神经发生，神经元存活，脊柱成熟和小胶质细胞活化的抑制相关。这些行为和结构改进与BDNF水平升高有关。鉴于BDNF对脑发育和功能的积极影响，目前的发现支持运动作为CDD辅助治疗的积极好处。
发展鼠标大脑公共坐标框架
。cc-by 4.0国际许可（未经Peer Review尚未获得认证）是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2023年9月15日。 https://doi.org/10.1101/2023.09.14.557789 doi：Biorxiv Preprint
神经科学和神经药理学中的小鼠和大鼠超声声音：艺术和未来应用
缩写：6-OHDA，6-羟基果胺； ASD，自闭症谱系障碍； BTBR，Black和Tan Brachyury； Cacna1c，钙电源门控通道亚基α1c; CB1-KO，大麻素受体1敲除； CB1R，大麻素类型1受体； CNN，卷积神经网络； CNTNAP2，接触蛋白相关的蛋白质样2； CPP，条件的地方偏好； D1和D2样受体，多巴胺1和2喜欢受体； DB，分贝； DRT，多巴胺替代疗法； ECS，内源性大麻素系统； FM，频率调制； FMR1，脆弱的X精神迟缓综合征1； FMRP，脆弱的X智障蛋白； FXS，脆弱的X综合征； hie，低氧缺血性脑病； HS，小时； IGF-2，胰岛素 - 喜欢生长因子2； KHz，Kilohertz； ko，淘汰； L-DOPA，L-3,4-二羟基苯胺； LPS，脂多糖； MCAO，中大脑中动脉阻塞； MIA，母体免疫激活； MLX，Meloxicam； MP，多层感知者； mper1，鼠标周期1; MS，毫秒； mupet，小鼠超声剖面提取； namb，Ambiguus核； NDD，神经发育障碍； NF-κB，核因子kappa b; NLGN，神经素； nts，核科solitarius； P2X4R，嘌呤能P2X受体4； PAG，灰灰色； PD，帕金森氏病； PND，产后日； PTSD，创伤后应激障碍； RF，随机森林； SVM，支持向量机； Ube3a，泛素蛋白连接酶E3A； USV，超声波发声； Waaves，Wav-File自动化的声音环境分析。 wt，野生型。
心脏结节病的依赖小鼠模型
方法和结果：CD11C +细胞（TSC2 FL/FL CD11C-CRE; TSC2 KO）中有条件缺失的小鼠的心脏表型，由组织学和免疫学染色确定。进行了胸膜超声心动图和浸润性血液动力学测量，以评估心肌功能。TSC2 KO动物用MTOR抑制剂Everolimus或Bay11-7082（核因子-KB抑制剂）处理。对MTOR信号的激活对心脏突然死亡受害者的心肌样本进行了评估，并具有心脏结节后病后诊断。 CD11C +细胞中MTORC1信号传导的慢性激活足以引发心脏中粒状浸润的逐渐积累，这与纤维化增加，心脏功能受损，plakogoglobibin降低，plakogoglobin表达降低，降低plakogoglobin表达，并降低了粘合蛋白43分布，可用于生命的生物疗法。 用MTOR抑制剂Everolimus治疗的小鼠分辨出肉芽肿，预防纤维化并改善心脏功能障碍。 在线，在患有心脏结节病的猝死受害者的心脏中检测到CD68 +巨噬细胞中MTOR信号传导的激活。对MTOR信号的激活对心脏突然死亡受害者的心肌样本进行了评估，并具有心脏结节后病后诊断。CD11C +细胞中MTORC1信号传导的慢性激活足以引发心脏中粒状浸润的逐渐积累，这与纤维化增加，心脏功能受损，plakogoglobibin降低，plakogoglobin表达降低，降低plakogoglobin表达，并降低了粘合蛋白43分布，可用于生命的生物疗法。用MTOR抑制剂Everolimus治疗的小鼠分辨出肉芽肿，预防纤维化并改善心脏功能障碍。在线，在患有心脏结节病的猝死受害者的心脏中检测到CD68 +巨噬细胞中MTOR信号传导的激活。
cripto由miR-1a-3p靶向在心脏发育的小鼠模型中
摘要：在心脏分化期间，许多因素有助于心脏的发展。了解心脏发展的分子机制将有助于打击心血管疾病，这是全球发病率和死亡率的主要原因之一。在主要机制中，我们确实找到了Cripto。cripto。同时，现在已经知道心脏信号通路与包括miR-1在内的肌瘤的表达密切相关。此miR-1是肌肉特异的mir之一； miR-1的异常表达在心脏疾病中起着至关重要的作用。鉴于这种情况，我们的研究旨在评估心脏发育过程中Cripto和miR-1之间的反相关性。我们分别以胚胎体（EB）为代表的心脏体外模型和胚胎癌细胞系分别源自小鼠（P19细胞）的胚胎衍生的明星赛瘤。首先，通过荧光素酶测定，我们证明了Cripto是miR-1的靶标。按照这一结果，我们观察到，随着分化的数量的增加，十字形基因表达降低，而miR-1的水平也会增加。此外，在p19细胞中使miR-1沉默后，十字准则表达增加。在分化后细胞中用眼镜蛇心脏毒素（CTX）诱导损伤，我们注意到miR-1表达降低并增加了十字形。最后，在小鼠心脏活检中，我们通过监测基因表达观察到右心室和左心室中Cripto和miR-1的分布。这些结果使我们能够检测miR-1和Cripto之间的反相关性，这可能代表了鉴定新疗法的新药理靶标。
敏感的定量体内测定，用于评估生物分子对头发生长和着色的影响，直接微分注射到小鼠晶须卵泡中
摘要：许多人遭受脱发和皮肤色素异常的困扰，突出了对支持药物发现研究的简单测定的需求。当前的测定法具有各种局限性，例如仅体外，不够敏感或无法实现。我们利用了双侧对称性和大尺寸的小鼠晶须卵泡来开发一种称为“ Whisker卵泡微注射测定”的小说在体内测定中。在此测定中，我们使用与晶须大小相似的微针直接拔出小鼠晶须，然后将分子直接注入晶须卵泡的一侧，然后我们在另一侧注入溶剂作为对照。一旦晶须再次长大，我们就定量测量了它们的长度和颜色强度，以评估分子对头发生长和着色的影响。使用几种化学物质和蛋白质测试该测定法。化学物质米诺地尔和鲁ac替尼以及蛋白质RSPO1促进了头发生长。可以以低至0.001％的浓度检测到临床药物米诺地尔的作用。化学脱氧核糖素抑制了黑色素的产生。蛋白质NBL1被鉴定为一种新型的毛发抑制剂。总而言之，我们成功地建立了一种敏感和定量的体内测定法，以评估化学物质和蛋白质对头发生长和着色的影响，并通过使用该测定法确定了一种新型调节剂。在研究蛋白质功能以及开发用于治疗脱发和皮肤异常色素沉着的药物时，这种晶须卵泡显微注射测定将是有用的。
神经科学和神经药理学中的小鼠和大鼠超声声音：艺术和未来应用
缩写：6-OHDA，6-羟基果胺； ASD，自闭症谱系障碍； BTBR，Black和Tan Brachyury； Cacna1c，钙电源门控通道亚基α1c; CB1-KO，大麻素受体1敲除； CB1R，大麻素类型1受体； CNN，卷积神经网络； CNTNAP2，接触蛋白相关的蛋白质样2； CPP，条件的地方偏好； D1和D2样受体，多巴胺1和2喜欢受体； DB，分贝； DRT，多巴胺替代疗法； ECS，内源性大麻素系统； FM，频率调制； FMR1，脆弱的X精神迟缓综合征1； FMRP，脆弱的X智障蛋白； FXS，脆弱的X综合征； hie，低氧缺血性脑病； HS，小时； IGF-2，胰岛素 - 喜欢生长因子2； KHz，Kilohertz； ko，淘汰； L-DOPA，L-3,4-二羟基苯胺； LPS，脂多糖； MCAO，中大脑中动脉阻塞； MIA，母体免疫激活； MLX，Meloxicam； MP，多层感知者； mper1，鼠标周期1; MS，毫秒； mupet，小鼠超声剖面提取； namb，Ambiguus核； NDD，神经发育障碍； NF-κB，核因子kappa b; NLGN，神经素； nts，核科solitarius； P2X4R，嘌呤能P2X受体4； PAG，灰灰色； PD，帕金森氏病； PND，产后日； PTSD，创伤后应激障碍； RF，随机森林； SVM，支持向量机； Ube3a，泛素蛋白连接酶E3A； USV，超声波发声； Waaves，Wav-File自动化的声音环境分析。 wt，野生型。