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白血病洞察 2023 年 6 月
尽管急性髓系白血病 (AML) 已达到形态学甚至可测量的残留疾病 (MRD) 阴性缓解，但 5 年无复发生存率仍不到 50%，同种异体干细胞移植 (SCT) 仍然是降低复发风险的最佳巩固疗法。无论是否进行 SCT 的维持治疗都有助于将疾病负担控制在 MRD 水平或 MRD 检测水平以下并延长缓解时间。AML 的维持治疗方法在过去 20 年中不断发展，如今通常包括无化疗方案、分子靶向药物、低甲基化药物和检查点抑制剂等。此类疗法的主要目的是将残留疾病抑制在检测水平以下或在强化或低强度诱导/巩固治疗后根除持续性或复发性 MRD。
肺癌术后微小/分子残留病检测研究进展
摘要 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。大约 10% - 50% 的患者在根治性手术后会复发，这可能是由于微小/分子残留病 (MRD) 的持续存在。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 是一种常见的液体活检方法，已被证明具有显著的临床价值。在本研究中，我们回顾了支持使用 ctDNA 进行 MRD 检测的证据，并讨论了术后 MRD 检测的潜在临床应用，包括监测复发、指导辅助治疗和推动肺癌临床试验。我们还将讨论阻碍 ctDNA MRD 检测常规应用的问题。多分析物方法和特定基因和分子改变的识别，尤其是甲基化，是有效的检测策略，并显示出巨大的未来发展前景。需要基于ctDNA检测的介入性前瞻性研究来确定术后MRD检测的应用是否能改善肺癌患者的临床转归，并且不同检测方法的准确性、灵敏度、特异性和稳健性仍需优化和改进。
比较早期三阴性乳腺癌中循环肿瘤DNA分子检测的分子残留疾病检测
通常称为分子残留疾病（MRD）检测，与未来复发的高风险有关。检测CTDNA最常使用肿瘤信息的测定法进行，并通过对肿瘤组织进行测序，以鉴定用于开发个性化测定的体细胞变体，该测定法可以跟踪一些具有数字PCR（DPCR）的突变或具有错误验证测序的多个突变。肿瘤不可知测定法，利用异常肿瘤特异性甲基化（而无需肿瘤组织测序）也正在发育中。随着多种ctDNA方法的发展，迫切需要进行比较研究，以确定在临床上至关重要的特征，并识别在临床试验和未来临床实践中实施的最佳测定法。在治疗早期至高风险的三重阴性乳腺癌（TNBC）治疗后，C-TRAK-TN的前瞻性临床试验鉴定了MRD患者，并评估了MRD检测后用pembrolizumab进一步辅助治疗的潜在活性。其他具有类似设计的临床试验正在进行中，例如IMVigor011（NCT04660344），该试验旨在在治疗高危肌肉侵入性膀胱癌后识别和治疗MRD患者（1）。在C-Trak TN临床试验中，在MRD检测的位置比预期的（2）更高的转移性疾病率更高，强调需要评估CTDNA测定是否具有更好的敏感性可能会延长MRD检测到从临床复发到临床临床试验并促进旨在提高Intervent in Intervent from Intervent at Intervent actection的临床试验的提前时间。用CTDNA分析检测MRD是具有挑战性的，因为这些患者的CTDNA水平可能非常低，需要超敏感和高度特定的测定法（3）。目前可用多种ctDNA分析，并且只有对这些技术的跨平台比较有限（4-7），通常未知是否可以安全地应用于其他测定法。美国临床肿瘤学会立场论文强调了
附件1 |超越研究项目，包括描述，主机组织，主管，持续时间和工作地点。
•描述：该研究项目的目的是通过使用多参数流式细胞仪与人工智能和生物学结合处理，在诊断和不同的治疗后，通过使用多参数流式细胞仪数据来更好地预测最小残留疾病（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）的发育和动力学以及急性白血病和髓样白血病（ALL＆AML）的复发。此外，研究人员将建立数学预测模型，鉴定出新型药物的最佳抗白血病功效，并将找到有效的组合策略（用于协同作用）可能会降低MRD以增加疾病特异性生存。为此，研究人员将使用已在ALL和AML进行的药物测试实验的可用数据。此外，还将创建生物信息学和数据科学工具，以整合来自不同临床试验的数据，以及不同的MRD生物标志物，包括将在网络中鉴定出的新型生物标志物（既有白血病特异性和环境（免疫）因素）。此外，将开发新的高级分析数据门户，以整合来自相同材料的不同平台的数据，并从本网络内部和外部产生的不同材料中得出。该项目的最终目标是生产产品，以更好地估计使用更多和更好的数据对治疗结果的更好估计来支持共享的医疗决策，这最终将改善治疗结果和患者。
尖端白血病研究中的10个博士学位
与白血病治疗相关的最大挑战是残留疗法的抗药性癌细胞的持久性，称为最小残留疾病（MRD），这是疾病复发的基础，并导致患者的存活率较低。目前，缺乏了解MRD持续性和开始性白血病复发机制的知识，这使得疗法的发展难以消除MRD，并阻碍了患者治愈率的提高。奇迹网络将采用综合，多学科和部门的方法，以解决急性白血病MRD的分子和细胞基础的关键未解决问题。Miracle是玛丽·斯克洛德斯卡（MarieSkłodowska-Curie）博士网络，旨在教育新一代的研究人员，最佳能够促进和加速针对白血病MRD的新型治疗剂的发展，并进步有效的治疗方法。奇迹将通过整合从不同角度驱动MRD持久性的机制的知识，以及随后设计有效且毒性较小的新型靶向组合治疗与增加患者深层反应的能力，从而阐明白血病MRD景观。该项目是一项国际，多学科和多部门培训计划，由来自8个欧盟国家（荷兰，比利时，德国，法国，西班牙，意大利，意大利，捷克共和国，英国）的23个学术和非学术合作伙伴组成。奇迹旨在培训10名博士候选人，成为下一代具有学术界领先地位的企业家研究人员。101167512。将对研究人员进行培训，以获得创新的高科技技术，高级数据分析工具和人工智能，芯片上的MRD模型以及药物和免疫疗法测试的独特技能，并将提出创新的想法，以通过几种前景和数据来源的整合来推动未来的白血病治疗。奇迹联合计划将包括一个个人研究项目以及包括国际移动性和部门伴随的全面培训计划。Miracle-Leukemia是一个由欧盟Horizon欧洲的研究与创新计划资助的欧洲项目，该计划在玛丽·斯克洛多夫斯卡（Marie Sklodowska-Curie）行动授予协议NR下。
循环肿瘤DNA指导II期结肠癌辅助治疗
对于 II 期结肠癌患者，辅助治疗的益处尚不明确，确定哪些患者应该接受辅助治疗也具有挑战性。一些临床研究报告了循环肿瘤 DNA (ctDNA) 作为测量术后微小残留病 (MRD) 的生物标志物的有希望的观察结果。DYNAMIC 研究的目标是确定基于 ctDNA 的 MRD 检测是否可以改善对 1) 接受辅助治疗的患者和 2) 可能放弃辅助治疗且复发风险最小的患者进行识别。DYNAMIC 试验首次证明了术后基于 ctDNA 的 MRD 检测具有明显的临床益处。
253 密西西比河三角洲 • 设计洪水
• 三个三角洲地区的主要疏浚活动具有不同的功能。在河三角洲，疏浚是为了改善河势和减少沉积物污染。在长三角地区，疏浚是为了减少河道淤积和增加洪水承载能力。在湄公河三角洲，疏浚主要是为了维护航道。在决定在两条河流的主航道上进行干预工程时，河三角洲和湄公河三角洲的“防洪”和“通航”利益是综合的。同样在体制上，航海和洪水管理都是一个部门的两项主要职责（河三角洲的交通部、公共工程和水管理部，湄公河三角洲的美国陆军工程兵团）。在长三角，河流不具备航运功能。
基因组 DNA 对 PCR 的抑制
通常通过 PCR 对淋巴肿瘤中的微小残留病 (MRD) 进行灵敏的定量分析，使用免疫球蛋白或 T 细胞受体基因重排作为靶标，并使用患者或等位基因特异性寡核苷酸 (ASO) 作为引物。自 30 年前首次描述以来，ASO-qPCR 得到了广泛的应用，尤其是在欧洲，欧洲MRD 联盟成员发表的论文提供了有关该方法执行的指南和通用反向引物的推荐序列 [1-3]。如果候选患者特异性正向引物可以将 MRD 定量到 10 −4 的水平，则可以使用它，该引物的序列是患者独有的并且是特定于患者的。一些引物可以定量到 10 −4 以下，但有些会失败 [4]。失败有时可能是由于假阳性，但原因通常不清楚。 HAT-PCR（高 A/T PCR 或高退火温度 PCR）是 qPCR 的一种最新改进，其涉及引物设计和扩增条件的改进，以提高特异性并降低 MRD 检测中假阳性结果的频率 [5]。当检测 20 μg DNA 时，它的检测限为 10 −65 。在开发 HAT-PCR 之后，研究了根据欧洲 MRD 指南使用患者特异性正向引物和推荐的反向 J 引物进行的传统 qPCR 的灵敏度。单个引物对通常可以检测到低至 10 −4 的 MRD 水平，但经常无法检测到更低的水平。PCR 可以潜在地将单个靶标扩增到检测点 [6]，但靶标的扩增有时会被与基因组 DNA 同时纯化的外在物质或另一种内在扩增反应所抑制。引物二聚体扩增引起的抑制很常见，人们已对 PCR 进行了多项技术改进以尽量减少这种抑制 [ 7 , 8 ]。其他脱靶 DNA 序列的扩增反应也已被观察到 [ 9 ]，但此类反应的特征不甚了解，其重要性尚不清楚。传统 qPCR 无法将 MRD 定量低于 10 −4，这被证明是由于引物与基因组 DNA 相互作用造成的。除了有报道称碎片化的基因组 DNA [ 10 ] 可能会抑制 PCR 外，基因组 DNA 在 PCR 中的作用并未引起人们的兴趣。但是，我们认为分析这种现象很重要，原因有二。首先，了解和预防它可以提高 MRD 定量的灵敏度。其次，其他 PCR 检测需要在存在基因组 DNA 的情况下灵敏地检测靶标，因此可能容易受到抑制。因此，分析抑制及其预防机制可能与许多 PCR 检测的设计相关。
在基因分析时代的急性淋巴细胞白血病成年人的诊断和治疗进展和靶向免疫疗法
急性淋巴细胞性白血病（全部）是最快变化的血液系统恶性肿瘤之一，具有遗传景观，最小残留疾病（MRD）（MRD）的先进方法，并且具有良好的临床临床成果。韩国成年人的年发病率为每年300-350名患者。在2022年修订了全部WHO分类，以反映分子细胞遗传学特征，并建议使用新的Ad-perse危险亚组，例如类似pH的ALL和ETP-ALL。我们继续使用传统的不良风险特征和细胞遗传学，并采用MRD定向后的电压后治疗，包括同种异体造血细胞移植。然而，随着新型药物的介绍，例如Ponatinib，Blinatumomab和Inotuzumab Ozogamicin融合到一线治疗中，已经实现了良好的MRD反应，并且总体生存结果正在改善。因此，一些临床试验表明，在不久的将来，可能的无化疗或无移植方法的时代。尽管如此，难治性的复发仍会发生，一些贫穷的所有亚型（例如pHillike All and ETP-All）都是未解决的问题，需要新颖的药物和治疗策略。在这篇综述中，我们总结了先进的遗传分析时代，当前应用的诊断和治疗实践，并在美国和欧洲进行了免疫疗法，并引入了现实世界中的韩国数据。
PD-（L）1轴抑制的生物标志物开发
使用无细胞循环肿瘤DNA（CTDNA）的抽象液体活检在研究和临床环境中经常使用。ctDNA可用于鉴定可起作用的突变，以个性化全身疗法，检测治疗后最小残留疾病（MRD）并预测对免疫疗法的反应。ctDNA也可以从一系列不同的生物流体中分离出来，如果比血浆更近端采样，则可能检测到局部MRD并增加敏感性。然而，在早期和处理后的MRD环境中，ctDNA检测仍然具有挑战性，因为ctDNA水平微小，带来了较高的假阴性结果的风险，这与克隆造血的假阳性结果的风险保持平衡。为了应对这些挑战，研究人员已经开发出了越来越高的优雅方法，以降低CTDNA测定的检测极限（LOD），通过降低低水平技术和生物学噪声的来源，以及通过降低CTDNA的特定基因组和表观质量特征来降低低水平技术和生物学噪声的来源，并通过降低低级技术和生物噪声的来源来降低检测极限（LOD）。在这篇综述中，我们重点介绍了一系列用于CTDNA分析的现代测定，包括提高信噪比的进步。我们进一步强调了检测到超稀有肿瘤相关的变体的挑战，这将提高治疗后MRD检测的敏感性，并打开个性化辅助治疗决策的新领域。