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区域内皮细胞异质性是鼠肾血管发育
区域内皮细胞异质性是鼠肾血管发育的基础。Peter M Luo 1† , Neha Ahuja 1† , Christopher Chaney 1,3 , Danielle Pi 4 , Aleksandra Cwiek 5 , Zaneta Markowska 5 , Chitkale Hiremath 2,3 , Denise Marciano 2,3 , Karen K Hirschi 5 , M Luisa Iruela-Arispe 4 , Thomas J Carroll 3 , and Ondine Cleaver 1 * 1分子生物学系2个细胞生物学系和德克萨斯大学西南医学中心的3号内科，5323 Harry Hines Blvd.4美国西北大学Feinberg医学院的细胞与开发生物学系，美国伊利诺伊州60611，美国；罗伯特·H·卢里（Robert H. Lurie）综合癌症中心，美国伊利诺伊州芝加哥西北大学费恩伯格医学院，美国伊利诺伊州60611。 5弗吉尼亚大学医学院，夏洛茨维尔大学医学院。 罗伯特·伯恩（Robert M. Berne）心血管研究中心，弗吉尼亚大学夏洛茨维尔大学医学院。4美国西北大学Feinberg医学院的细胞与开发生物学系，美国伊利诺伊州60611，美国；罗伯特·H·卢里（Robert H. Lurie）综合癌症中心，美国伊利诺伊州芝加哥西北大学费恩伯格医学院，美国伊利诺伊州60611。5弗吉尼亚大学医学院，夏洛茨维尔大学医学院。罗伯特·伯恩（Robert M. Berne）心血管研究中心，弗吉尼亚大学夏洛茨维尔大学医学院。
简单的电穿孔即可在小鼠受精卵中实现高效的 CRISPR/Cas9 基因组编辑
受精卵电穿孔是小鼠中 CRISPR/Cas9 介导的基因组编辑中复杂的原核注射程序的快速替代方法。然而，目前的电穿孔方案要么需要投资专门的电穿孔仪，要么需要对受精卵进行腐蚀性预处理，这会损害胚胎的活力。在这里，我们描述了一种易于适应的方法，通过使用带有合成 CRISPR/Cas9 组件的普通电穿孔仪对完整的受精卵进行电穿孔，高效地在小鼠中引入特定突变，并且技术要求最低。该方案可有效处理来自各种遗传背景的受精卵，并与其他 CRISPR 核酸酶（如 Cas12a）兼容。
叶酸靶向脂质体制剂可改善甲氨蝶呤对小鼠胶原诱导性关节炎的疗效
摘要：甲氨蝶呤 (MTX) 是治疗类风湿性关节炎 (RA) 的一线疗法，然而，其使用可能受到副作用（尤其是注射后不适）的限制。当患者不耐受或反应迟钝时，可能需要二线或抗体疗法。叶酸靶向脂质体制剂 MTX (FL-MTX) 对关节炎爪有亲和性，可预防小鼠胶原诱导性关节炎 (CIA) 的发生。我们将药物与脂质的摩尔比优化为 0.15，并证明了这种形式在每周两次腹膜内 (ip) 注射 2 mg/kg MTX 时的治疗效果。这些改进的脂质体在发炎关节中的存在与爪肿胀程度和骨重塑活性成正比。与游离物质相比，FL-MTX 的肝肾消除率较低。 FL-MTX 腹腔注射或皮下注射 (sc) 的效果相同，每周两次 2 mg/kg FL-MTX（药物/脂质 0.15）在降低小鼠 CIA 模型的发病率和肿胀方面与 35 mg/kg MTX（相同途径和时间表）的效果相似或更有效。这些结果表明，FL-MTX 是一种比游离 MTX 治疗更有效的纳米治疗制剂。它对患者的潜在益处可能包括减少治疗频率和降低给定反应的总剂量。
TFEB 在发育和再生过程中调控小鼠肝细胞命运
已清楚的是，胎儿和出生后肝脏 (LPC) 中的多能干细胞能够分化为肝细胞和胆管细胞。然而，与 LPC 分化有关的信号通路仍未完全了解。转录因子 EB (TFEB) 是溶酶体生物合成和自噬的主要调节因子，已知其参与成骨细胞和髓系分化，但它在肝脏谱系承诺中的作用尚未得到研究。我们在这里表明，在发育和再生过程中，TFEB 驱动小鼠 LPC 分化为祖细胞/胆管细胞谱系，同时抑制肝细胞分化。遗传相互作用研究表明，Sox9 作为前体细胞和胆道细胞的标志物，是 TFEB 的直接转录靶点，也是其影响肝细胞命运的主要介质。总之，我们的研究结果确定了一条控制肝细胞谱系承诺的未探索的通路，其失调可能在胆道癌中发挥作用。
进化的 AAV 变体可实现小鼠 T 细胞的有效基因工程
通信地址：justin.eyquem@ucsf.edu 和 aravind.asokan@duke.edu。 *这些作者的贡献相同 作者贡献 JA、AA、WAN 和 JE 概念化了研究并规划和设计了实验。WAN 和 JA 执行实验、指导研究助理并领导所有实验的后勤和技术方面。JA 领导定向进化和后续数据分析。WAN 领导敲除筛选和敲入策略的设计。An.T. 和 SC 负责实验设计、体外测定数据收集和病毒生产。GR 负责实验设计和体内测定数据收集，An.TAR、JJM 和 JY.C. 负责体外测定数据收集和病毒生产。Al.T、CC 和 VA 负责体外测定数据收集。WHX 负责体外测定数据收集和数据分析。ZS 负责敲除筛选的 NGS 文库设计和测序。LPH 负责实验设计。 HP 与 SK 一起分析了全基因组筛选生成的数据，最后，WAN、JA、AA 和 JE 在 JJM 和合著者的帮助下撰写了手稿。
珊瑚准确解决具有长阅读测序
2海报海报，百老汇1号，马萨诸塞州14楼，美国3号，美国3 Wuxi，Wuxi Apptec（上海）公司（上海）公司，有限公司上海，200131年4月4日，4个抗病毒研究所，动物，乳制品和兽医科学系，犹他州大学，犹他州大学；洛根，UT 84322，美国。摘要疫苗和第一代抗病毒疗法为2019年冠状病毒病（COVID-19）提供了重要的保护，这是由于严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）引起的。但是，仍然需要其他治疗选择，从而提供增强的疗效并保护潜在的病毒抗性。SARS-COV-2类木瓜样蛋白酶（PL Pro）是参与病毒复制的两个必需半胱氨酸蛋白酶之一。虽然SARS-COV-2主蛋白酶（M Pro）的抑制剂已显示出临床功效，但已知的PL Pro抑制剂迄今为止缺乏抑制效力和必要的药代动力学，以证明靶向PL Pro在临床机构中转化为体内功效。在此，我们报告了机器学习驱动的有效，选择性和口服的SARS-COV-2 PL PR抑制剂的发现，铅化合物PF-07957472（4）在COVID-19感染的小鼠适应模型中提供了鲁棒的功效。
新型鼠胶质母细胞瘤模型，反映了人类疾病的免疫疗法抗性概况
抽象背景。缺乏模仿人类疾病免疫生物学的鼠类胶质母细胞瘤模型，研究了基本和转化的免疫学研究。因此，我们开发了源自巢蛋白-CKL/L的鼠类胶质母细胞瘤干细胞系； TRP53L/L;由人胶质母细胞瘤常见的临床相关基因突变驱动的PTENL/L（QPP）小鼠。这项研究旨在确定这些QPP线的免疫灵敏度及其基本机制。方法。在大脑中评估了QPP线的差异反应性，并在未处理的抗PD-1或抗CTLA-4处理的小鼠中进行了侧翼。通过整个外显子组测序测量了基因组景观对每个肿瘤反应性的影响。使用流式细胞仪比较敏感（QPP7）与抗性（QPP8）线的免疫微环境（QPP7）线。侧面灵敏度与脑电阻的驱动因素。结果。QPP线是合成的，至C57BL/6J小鼠，并证明了对T细胞免疫检查的敏感性各异的敏感性 - 从治愈响应到完全抗性的范围。对QPP8的肿瘤免疫分析显示，皮下植入（敏感）时，T细胞的适应性改善了，效应子与抑制剂的比例增加，这是在大脑中植入（抗性）（抗性）。PD-L1跨髓样基质的上调起作用，可以在大脑中建立这种免疫特权。 相比之下，即使在大脑中，QPP7也可能是由于其新抗原负担升高而导致的。PD-L1跨髓样基质的上调起作用，可以在大脑中建立这种免疫特权。相比之下，即使在大脑中，QPP7也可能是由于其新抗原负担升高而导致的。结论。这些胶质母细胞瘤的合成QPP模型表明，免疫疗法的临床相关概况以及对免疫疗法的机理发现和评估的潜在效用。
体内腺嘌呤碱基编辑纠正新生小鼠 Hurler 综合征模型
© 作者 2023。开放存取 本文根据知识共享署名 4.0 国际许可协议进行授权，允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的信任，提供知识共享许可协议的链接，并指明是否做出了更改。 本文中的图片或其他第三方资料包含在文章的知识共享许可协议中，除非资料的致谢中另有说明。 如果资料未包含在文章的知识共享许可协议中，且您的预期用途不被法定规定允许或超出了允许的用途，则需要直接从版权所有者处获得许可。 要查看此许可证的副本，请访问 http://creat iveco mmons. org/licen ses/ by/4. 0/。
纳米复合材料的靶向口服药物输送系统，用鼠类结肠炎模型中的英夫利昔单抗
诱导结肠炎（图 s3a）。 我们的结果表明，经脂质体处理的小鼠的结肠炎诱导的体重减轻和结肠缩短明显较小（图。 s3b，c）。 此外，通过腹膜内注射IFX治疗的小鼠显着减少结肠缩短（图 s3c）。 DAI发现进一步支持了这些结果（图 s3d）。 在PAS染色的结肠组织中，通过腹膜内注射（IP-IFX组）用脂质体（L组）或IFX处理的小鼠的结肠组织损伤和炎性细胞浸润少于其他纳米复合载体或对照组治疗的细胞（图。 s3e）。 与DSS炎症组相比诱导结肠炎（图s3a）。我们的结果表明，经脂质体处理的小鼠的结肠炎诱导的体重减轻和结肠缩短明显较小（图。s3b，c）。此外，通过腹膜内注射IFX治疗的小鼠显着减少结肠缩短（图s3c）。DAI发现进一步支持了这些结果（图s3d）。在PAS染色的结肠组织中，通过腹膜内注射（IP-IFX组）用脂质体（L组）或IFX处理的小鼠的结肠组织损伤和炎性细胞浸润少于其他纳米复合载体或对照组治疗的细胞（图。s3e）。与DSS炎症组相比
鼠ipsc加载的支架移植物改善了关键尺寸骨缺损的骨再生
摘要：在某些情况下，骨骼在骨折后无法完全愈合。这些情况之一是骨骼不足的临界大小骨缺损，骨骼无法自发治愈。在这种情况下，需要长时间的复杂骨折治疗，这具有并发症的相关风险。使用的常见方法，例如自体和同种异体移植物，并不总是会导致成功的治疗结果。当前增加骨形成以弥合缝隙的方法包括在骨折侧应用干细胞。大多数研究研究了间充质基质细胞的使用，但有关诱导多能干细胞（IPSC）的证据较少。在这项研究中，我们研究了小鼠IPSC负载的支架和脱细胞的支架的潜力，这些支架含有来自IPSC的细胞外基质，用于在小鼠模型中处理关键大小的骨缺损。体外分化，然后是艾丽丽莎林红染色和定量逆转录聚合酶链反应确认了IPSCS系的成骨分化潜力。随后，进行了使用小鼠模型（n = 12）进行临界骨缺损的体内试验，其中将PLGA/ACAP - 骨传导性支架移植到骨缺陷9周中。将三组（每组n = 4）定义为（1）仅骨连导支架（对照），（2）IPSC衍生的细胞外基质，将播种在支架上，（3）IPSC扎在脚手架上。IPSC种子PLGA/ACAP支架的移植可以改善小鼠关键大小骨缺损的骨再生。IPSC种子PLGA/ACAP支架的移植可以改善小鼠关键大小骨缺损的骨再生。Micro-CT和组织学分析表明，植入后9周后9周的骨骼体积诱导的成骨分化的IPSC随后诱导成骨分化导致骨骼体积高明显高于骨失位的支架。