XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemMyeloid
实施针对急性髓系白血病的功能精准医学肿瘤委员会
（1）难治性或复发性 (R/R) AML 患者，尤其是老年患者，治疗选择有限，生存率仍然很低 (1, 2)。基因组分析有助于揭示 AML 的生物学基础、异质性和克隆进化，并突出了新的治疗靶点和亚组 (3–6)。FLT3 抑制剂 (FLT3i) 米哚妥林 (7) 和吉特替尼 (8)、IDH1 突变抑制剂 ivosidenib (9) 和 IDH2 突变抑制剂 enasidenib (10) 为 AML 患者提供了新的基因指导治疗选择。然而，只有一小部分患者携带这些突变，对基因指定的治疗有反应的患者就更少了 (11, 12)。此外，通常没有可操作的突变来指导治疗决策，许多疗法甚至没有任何已证实的（基因组）生物标记 (13, 14)。例如，BCL2 抑制剂 (BCL2i) venetoclax 可在 AML 治疗中提供显著的临床益处，但我们缺乏有效的生物标志物来识别可能受益的患者 (15–17)。我们和其他人已经利用高通量离体测试 AML 细胞来功能性地识别药物反应模式 (18–24)。Beat AML 研究报告了在 562 个生物库 AML 患者样本中结合基因组分析对 122 种小分子抑制剂进行功能测试的情况 (23)。Snijder 和同事应用基于图像的药物测试检测 (药镜检查) 来证明该检测可以预测化疗的临床反应 (21)。流式细胞术也已用于量化不同细胞亚群的反应 (19, 25–27)。然而，其中许多研究都是回顾性的，缺乏功能和分子数据的整合。需要在临床决策过程中前瞻性地实施这些检测。在这里，我们在 AML 患者细胞中对多达 347 种新兴和 168 种已批准的抗癌药物进行了体外药物敏感性和耐药性测试 (DSRT)。对个别患者的分子和功能数据进行了解释和整合，以考虑 R/R AML 患者的新治疗方案。为了实时将结果用于临床转化，我们设计了一种多学科功能精准医学
急性髓系白血病的免疫治疗策略
摘要：基于实体癌免疫疗法的成功，免疫策略的开发和设计在过去几年中已成为急性髓系白血病 (AML) 中越来越重要的课题。范围从抗体药物偶联物、阻断程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1)、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 或 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3 (TIM3) 的免疫检查点抑制剂，到基于 T 细胞的单克隆和双特异性 T 细胞接合抗体、嵌合抗原受体-T 细胞 (CAR-T) 方法和白血病疫苗。目前，有许多物质正在开发中，多项 I/II 期研究正在进行中。这些试验将有助于我们加深对 AML 发病机制的了解，并促进 AML 中最佳的免疫治疗策略。我们在此讨论免疫疗法的作用方式，并概述可用的数据。
潜在治疗方法与已获批准或正在研发的慢性粒细胞白血病治疗方法
慢性粒细胞白血病 (CML) 是由 t (9;22) (q34; q11) 相互易位引起的，导致断点簇区域 ( BCR ) 和 Abelson 白血病 ( ABL1 ) 基因融合 ( 1 )。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白是一种高活性酪氨酸激酶。靶向治疗主要基于使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，该药物可以抑制该融合蛋白的活性 ( 1 )。目前，CML 的年发病率为每 100,000 人 0.7 至 1.0 例，随着年龄的增长而增加，男性发病率高于女性，比例为 1.2-1.7 ( 2 )。CML 发生在慢性期 (CML-CP)，与髓系细胞大量扩增有关。获得 BCR-ABL1 基因突变和/或表观遗传改变会导致疾病进展至晚期，被归类为加速期 (CML-AP) 或急变期 (CML-BP) ( 3 )。
针对 FLT3-ITD+ 急性髓系白血病的小分子抑制剂的疗效和协同作用
1 奥地利维也纳医科大学动物育种与遗传学研究所，1210 维也纳，奥地利； bregante@mpi-cbg.de (JB)；Anna.Schoenbichler@vetmeduni.ac.at (AS)；Daniel.Poeloeske@vetmeduni.ac.at (DP)；garazi.monzo@gmail.com (GMC)；richard.moriggl@vetmeduni.ac.at (RM) 2 维也纳医科大学医学一系，血液学和止血学分部，1090 维也纳，奥地利；lina.degenfeld-schonburg@meduniwien.ac.at (LD-S.)；emir.hadzijusufovic@meduniwien.ac.at (EH)； peter.valent@meduniwien.ac.at (PV) 3 维也纳医科大学路德维希玻尔兹曼血液学和肿瘤学研究所，1090 维也纳，奥地利 4 兽医大学小动物内科小动物诊所，大学伴侣动物和马匹诊所，1210 维也纳，奥地利 5 多伦多大学密西沙加分校化学和物理科学系，密西沙加，ON L5L1C6，加拿大；e.dearaujo@mail.utoronto.ca 6 多伦多大学密西沙加分校药物化学中心，密西沙加，ON L5L1C6，加拿大* 通信地址：anna.orlova@vetmeduni.ac.at † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
老年急性髓系白血病患者的一线治疗模式和结果：现代人群分析
背景：传统上，常规诱导化疗一直是急性髓系白血病 (AML) 的主要一线治疗方法；然而，老年人通常不适合接受化疗。最近，出现了几种非常规一线 AML 方案，包括低甲基化药物、BCL-2 抑制剂维奈克拉和靶向疗法，它们可能为老年人提供新的选择。本研究旨在描述现代人群队列中老年 AML 的治疗模式和结果。方法：本研究评估了加州癌症登记处 (2014-2017 年) 首次诊断为 AML 且年龄 ≥ 60 岁且住院治疗相关的患者。多变量回归分析了与一线治疗方案和生存期相关的因素。结果：总共纳入 3068 名患者；36% 接受了以常规化疗为主的一线治疗，42% 接受了非常规治疗，22% 未接受任何治疗。随着时间的推移，使用非常规疗法的患者从 2014 年的 38% 增加到 2017 年的 47% (P < .001)。在多变量分析中，接受治疗的患者年龄小于 80 岁、合并症少于 2 种、在国家癌症研究所指定的癌症中心 (NCI-CC) 接受治疗。与常规化疗相比，非传统疗法与黑人种族/民族、公共健康保险、住院次数减少和住院天数减少有关。在 NCI-CC 接受一线治疗与总体生存率较高有独立相关性。结论：本研究采用基于人群的方法，表明老年人一线 AML 治疗的护理模式正在发生变化，非传统疗法的使用越来越多。相当一部分老年人仍未接受治疗。在人口层面，仍有机会增加老年 AML 患者的治疗机会。癌症 2022；128：139-149。 © 2021 美国癌症协会。
他汀类药物与酪氨酸激酶抑制剂联合使用可增强慢性粒细胞白血病的分子反应
1 成均馆大学三星健康科学技术高级研究所健康科学技术系，首尔 06351，韩国；nasty27@skku.edu（H.-JJ）；wymirg@skku.edu（Y.-MW）；hojae.han@sbri.co.kr（H.-JH）2 广岛大学放射生物与医学研究所干细胞生物学系，广岛 734-8553，日本；kanaka55@hiroshima-u.ac.jp 3 三星医疗中心临床基因组学中心，首尔 06351，韩国；jongho11.park@samsung.com 4 成均馆大学医学院三星医疗中心实验室医学和遗传学系，首尔 06351，韩国；hee_jin.kim@samsung.com（H.-JK）； sunnyhk.kim@samsung.com (S.-HK) 5 全南国立大学医学院血液学/肿瘤学系，韩国和顺 58128；ahnjaesook@hanmail.net (J.-SA)；hjoonk@chonnam.ac.kr (H.-JK) 6 多伦多大学计算机科学系，加拿大多伦多，ON M5S 2E4；taehyung.kim@mail.utoronto.ca 7 多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心，加拿大多伦多，ON M5S 3E1 8 佐贺大学医学院肿瘤医学和血液学系，日本佐贺 840-8502； shkimu@cc.saga-u.ac.jp 9 多伦多大学玛格丽特公主癌症中心医学肿瘤学和血液学系，加拿大多伦多，ON M5G 2M9，大学健康网络；sarah.zarabi@mail.utoronto.ca (SZ)；jeff.lipton@uhn.ca (JHL)；minden@uhnres.utoronto.ca (MDM) 10 多伦多大学安大略癌症研究所，加拿大多伦多，ON M5G 2M9 11 韩国成均馆大学医学院三星医疗中心血液学/肿瘤学系，韩国首尔 06351；chulwon1.jung@samsung.com * 通信地址：kimjw@skku.edu (J.-WK)；dr.dennis.kim@uhn.ca (DDHK)；电话：+82-2-3410-2705 (J.-WK)； +1-(416)946-4501 2464 (DDHK) † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
基因组异常作为急性髓样白血病的生物标志物和治疗靶标的
摘要：急性髓细胞性白血病（AML）是一种高度异质性恶性肿瘤，其特征是骨髓，外周血和其他组织中髓样茎和祖细胞的克隆膨胀。AML是由诱导造血祖细胞增殖或阻断分化的基因突变或染色体异常而产生的。细胞遗传学前填充和基因突变分析的结合对于适当的诊断，分类，预后和AML治疗至关重要。在本综述中，我们提供了AML基因组异常的摘要，这些异常已成为疾病和治疗靶标的标志。我们讨论了RARA，FLT3，BCL2，IDH1和IDH2的异常，它们作为AML的治疗靶标的显着性，以及各种机制如何引起对当前FDA批准的抑制剂的抗性。我们还讨论了当前的基因组方法的局限性，以便在AML患者的诊断或复发时全面地描绘了激活的信号传导途径，以及结合基因组和功能方法的创新技术如何改善AML中新型治疗靶标的发现。最终目标是为AML患者以及可能患有其他类型的癌症的患者优化个性化医学方法。
TP53 与急性髓系白血病
摘要：肿瘤抑制基因 TP53 的突变与急性髓系白血病 (AML) 的极差生存率有关。虽然它是癌症中最常见的突变基因，但只有 5-10% 的新生 AML 和 30% 的治疗相关 AML (t-AML) 中观察到了它的发生。TP53 突变是标准化疗反应不佳的预后标志，尤其是在 t-AML 和具有复杂细胞遗传学的 AML 中。鉴于对传统化疗的反应不佳，并且低甲基化干预措施只能适度改善结果，因此在这些情况下通常建议进行同种异体干细胞移植，尽管这种反应通常很短暂。尽管 p53 在整个癌症谱系中经常发生突变，但针对 p53 的治疗干预措施的开发缺乏进展和热情，迄今为止尚无任何获批的药物可以减轻 TP53 突变的影响。越来越多的证据表明，p53 突变体在功能和形式上与典型的 AML 病例不同，因此在细胞水平上表现出对治疗的不一致反应。了解这种病理生物学活动对于制定有效的治疗策略至关重要。本综述旨在全面了解 TP53 对造血系统的影响，描述其在肿瘤抑制中的不同程度的功能，并说明在 AML 管理中采用个性化治疗策略以针对不同类别的 p53 突变的必要性。
髓系NGS检测
第三个问题是开发新的靶向疗法。对于 MDS，加拿大现已批准 luspatercept 用于输血依赖性低风险 MDS，该药物具有 SF3B1 突变，这需要了解这种突变状态。对于 AML，gilteritinib 已被批准用于复发/难治性 FLT3 突变 AML；这包括我们的 PCR 检测未检测到的 FLT3-TKD 突变。针对 IDH 和 TP53 突变的新靶向药物正在研究中。与单独使用阿扎胞苷相比，在先前未接受治疗的不适合老年 AML 患者中，将维奈克拉添加到阿扎胞苷中已显示出生存益处，并且现已在加拿大获得批准。虽然不是针对特定突变的靶向药物，但生存益处与突变亚型高度相关；特别是，IDH 突变患者似乎从这种组合中受益最多。
文章 拯救急性髓系白血病——针对 inv(16) 患者的个性化治疗目标
1 斯图加特 Diakonie 医院内科系，70176 斯图加特，德国；greiner@diak-stuttgart.de 2 乌尔姆大学内科系 III，Helmholtzstr。10，89081 乌尔姆，德国；hartmut.doehner@unikinik-ulm.de 3 赫尔大学生物医学科学系，赫尔 HU6 7RX，英国；Elliott.Brown-2016@hull.ac.uk（EB）；VSMorris-2017@hull.ac.uk（VM） 4 柏林夏利特医学院血液学、肿瘤学和肿瘤免疫学系，13353 柏林，德国； lars.bullinger@charite.de 5 德国癌症联盟 (DKTK)，合作伙伴网站柏林，13353 柏林，德国 6 纽菲尔德人口健康系，理查德·多尔大楼，牛津大学，牛津 OX3 7LF，英国；robert.hills@ndph.ox.ac.uk 7 帕特里克·G·约翰逊癌症研究中心，贝尔法斯特女王大学，利斯本路，贝尔法斯特 BT9 7AE，英国；K.Mills@qub.ac.uk * 通讯地址：B.Guinn@hull.ac.uk；电话：+44-1482-466543