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神经退行性疾病和神经肌肉疾病基因治疗的新观点
摘要：神经退行性疾病 (NDD)，例如阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)，是一组主要影响中枢神经系统 (CNS) 功能的异质性疾病。一部分 NDD 表现出 CNS 功能障碍和肌肉退化，如神经节苷脂沉积症 1 (GM1) 和 PD 晚期所观察到的。神经肌肉疾病 (NMD) 是一组患者表现出原发性进行性肌肉无力的疾病，包括杜氏肌营养不良症 (DMD)、庞贝病和脊髓性肌萎缩症 (SMA)。NDD 和 NMD 通常具有遗传成分，这会影响关键细胞过程的生理功能，从而导致发病。目前，大多数此类疾病尚无治愈或有效治疗方法。目前已完成或正在进行 200 多项临床试验，以确定有前景的基因治疗方法的安全性、耐受性和有效性。因此，基于基因治疗的疗法（包括病毒或非病毒递送）对于治疗 NDD 和 NMD 非常有吸引力。特别是，腺相关病毒载体 (AAV) 是 NDD 和 NMD 基因治疗的一个有吸引力的选择。然而，全身递送后已发现局限性，包括这些疗法穿越血脑屏障 (BBB) 的能力不佳、递送过程中颗粒降解、治疗期间患者免疫系统反应性高以及可能需要重复给药。为了规避这些限制，一些临床前和临床研究建议通过脑脊液 (CSF) 进行鞘内 (IT) 递送以靶向中枢神经系统和外周器官。与全身递送相比，CSF 给药可以大大改善小分子和药物向大脑和脊髓的递送。在这里，我们回顾了 AAV 生物学和载体设计元素、不同的治疗给药途径，并强调 CSF 递送是一种有吸引力的给药途径。我们讨论神经肌肉和神经退行性疾病的不同方面，例如发病机制、突变概况以及与疾病相关的生物过程。我们还描述了 NDD 和 NMD 的特征，并讨论了这些疾病的病毒和非病毒基因治疗和酶替代策略的当前治疗方法和临床进展。
表观型 - 基因型 - setD1a和setD2染色质疾病中的相关性
种系病原变异在编码赖氨酸特异性组蛋白甲基转移酶基因setD1a和setD2的两个基因中与神经发育障碍（NDDS）相关，这些神经发育障碍（NDDS）具有发育延迟和先天异常的特征。setD1a和setD2基因产物在染色质介导的基因表达调节中起关键作用。已经检测到一系列染色质基因相关NDD的特异性甲基化发作，并通过改善变异致病性的解释来影响临床实践。为了研究SETD1A和/或SETD2相关的NDD是否与可检测的发作相关，我们使用基于下一代测序的测定法进行了> 2 M CpG的靶向全基因组甲基化分析。比较setD1a变异患者（n = 6）患者甲基化谱的比较没有揭示出强烈的甲基化发作的证据。对SETD2患者组的临床和遗传特征的综述表明，如前所述，截断突变的患者（n = 4，卢斯坎·卢姆综合症； MIM：616831）和具有MISSense CODON 1740的coDON 1740变体[P.Arg1740trp（n = 4 = 4）和P.Argn和P.Argn = 2 grn = arg n = arg n = arg n = arg n = arg n = arg n = arg n = arg 1 grn = 2 grn = rgn = rgn = rgn = rgn = 2 gln = rgn = rgn = rgn = rg1，两个SETD2亚组都表现出甲基化发作，该发作分别以甲基化和高甲基化事件为特征。在密码子1740亚组中，甲基化变化和临床表型在患有P.ARG1740TRP变体的人群中都更为严重。我们还注意到，具有SETD2 -NDD的10例病例中有2例发生了肿瘤。这些发现揭示了SetD2-NDDS中新型的表观遗传型 - 基因型 - 表型相关性，并预测了SETD2密码子1740致病变体的功能获取机制。
Microsoft Word-神经发育精神病学临床研究奖学金，2023.Docx
神经发育儿童和遗传学的临床研究奖学金在雅各布·沃斯特曼（Jacob Vorstman）和路易斯·加拉格尔（Louise Gallagher）博士的指导下，在神经发育儿童和青少年精神病学中提供了独特的培训奖学金机会。神经发育精神病学是一个在精神病学中兴趣的增长领域，重点是了解神经发育障碍（NDDS）患者的心理健康和行为需求。ndd会影响大脑的发育，例如，诸如学习或智力障碍，多动症和自闭症谱系障碍（ASD）等疾病。ndds的范围从轻度到重度，与精神疾病的较高风险有关。基因组学彻底改变了我们对这些疾病的理解，我们越来越认识到罕见的基因组疾病，这些疾病会在一定案例中有助于NDD的发展，并在常规护理的背景下越来越多地认识到。与典型发展的人群相比，在NDD的背景下识别和诊断心理健康同时发生的状况可能更为复杂。此外，在小儿实践中的基因检测的摄取，越来越多地识别出在神经发育或行为问题出现之前，很早就确定了患有NDD的风险。生命早期对基因介导的NDD风险的认识给诊所带来了新的挑战。NDD的研究涵盖了基因组学，临床神经科学和精神病学的令人兴奋和充满活力的领域。基因组学研究很复杂，需要对可能有助于许多此类条件的发展和过程的遗传和环境因素的组合有更深入的了解。此外，新型的药理学疗法正在出现，特别是在罕见的基因组疾病的背景下，但是我们面临着谁以及何时进行干预措施的最佳时间。临床神经科学方法一直在帮助鉴定基于大脑的生物标志物，这些生物标志物可以提高我们对NDD中更精确的治疗方法的理解。能够在生命的早期识别遗传介导的风险，再加上对基本生物学的越来越多的见解，这些生物学源自特定基因在NDD中的参与，为制定精确医学策略提供了令人兴奋的新机会。这项临床研究奖学金为儿童，青少年或成人精神科医生或儿科医生提供了对神经疾病的兴趣，有机会在评估和诊断NDD的评估和诊断中获得更大的临床专业知识，进行心理健康和行为障碍及其与遗传脆弱性的相互作用。临床经验将与有机会在令人兴奋的基因组学和临床神经科学领域进行研究。研究员将加入两个领先的研究小组及其临床多学科团队； dagsy and Beacon。此外，研究员将参加与Dagsy诊所有关的正在进行的研究计划，并有机会发展研究兴趣。他们将与心理学家Jane Summers博士和儿童精神科医生和临床医生Vorstman博士一起合作，而Gallagher博士将精神病的发现与全面的心理学和学术评估的结果相结合，并解释了这些发现，反对对儿童特定遗传疾病的了解。机会：我们正在寻找至少3年专业培训的儿童和青少年精神病学或加拿大境外其他公认的亚专业的医生的申请（例如智力残疾，儿科和对神经疾病的浓厚兴趣等加入我们的研究团队进行两年奖学金计划的浓厚兴趣。 申请人应该对研究并打算从事临床医生的职业有浓厚的兴趣。加入我们的研究团队进行两年奖学金计划的浓厚兴趣。申请人应该对研究并打算从事临床医生的职业有浓厚的兴趣。
神经发育障碍的基于干细胞的器官模型
过去十年在鉴定神经发育疾病（NDDS）的遗传原因（包括孟德尔，de Novo和somatic，因素）的遗传原因中发生了爆炸。这些发现提供了了解细胞和分子机制以及潜在的基因基因和基因环境相互作用的机会，以支持新的疗法。基于干细胞的模型，尤其是人脑器官，可以在人类基因组的背景下捕获与疾病相关的等位基因，设计为反映与疾病相关的细胞复杂性和发育时机的方面。这些模型已将关键见解带入了像小头畸形，自闭症和局灶性癫痫一样多样化的NDD。但是内在的器官到甲状腺变异性，某些脑居住的细胞类型的低水平以及达到成熟度所需的较长培养时间会阻碍进展。最近的几个进展包括特定的形态梯度，各种脑细胞类型的混合物以及器官植入动物模型。与非人类灵长类动物器官的比较一起，人类NDD的机制正在出现。
新型药物输送系统
摘要术语“新型药物输送系统”（NDDS）描述了根据需要在整个体内提供药物的方法，组成，设备和系统，以安全地提供预期的治疗作用。新型药物输送系统（NDDS）将先进技术与标准药物输送系统结合在一起，以不同的方式管理药物。与传统剂量形式相比，NDD是一种相当出色的新剂型。现有的治疗分子从传统形式到独特的递送方法的开发可以大大提高其患者一致性，安全性和有效性。在新型药物输送系统中使用了不同的策略，例如医疗设备或药物组合产品。开发这种输送方法主要是为了减少药物丧失和降解，避免负面影响并提高生物利用度。新型药物输送方法是根据生物学和物理原理设计的。受控的药物输送系统或物理机制包括侵蚀，扩散，渗透和溶解的过程。基因治疗，脂质体，纳米颗粒和单克隆抗体是生化机制的例子。关键字：脂质体，Niosomes，Transfersome，Nanoparpicles，stosomes。
使用大数据和机器学习算法来提取神经发育障碍中可能的治疗目标
神经发育障碍（NDDS）影响个人功能的多个方面，包括社交互动，沟通和行为。NDD的潜在生物学机制尚未完全尚未完全遗忘，并且药理学的有效性受到限制，部分原因是这些疾病的复杂性质以及各个个体症状的异质性。识别与NDD相关的遗传基因座可以帮助理解生物学机制，并可能导致新疗法的发展。然而，这些复杂疾病的多基因性质使范围全基因组关联研究（GWAS）具有挑战性的新治疗目标。大数据和高通量工具领域的最新进展为NDD的基本生物学机制提供了根本的新见解。本文回顾了各种大数据方法，包括经典和最新的技术，例如深度学习，可以从GWAS和其他OMIC数据中识别潜在的治疗目标，并特别强调NDD。我们还强调了解释和因果机学习（ML）方法的越来越重要，这些方法可以帮助识别基因，分子途径以及更复杂的生物学过程，这些过程可能是这些疾病中干预的未来目标。我们得出的结论是，这些遗传学和ML方面的新发展有望促进我们对NDD的理解和确定新颖的治疗靶标。©2023作者。由Elsevier Inc.出版这是CC下的开放式访问文章（http：//creativecommons.org/licenses/4.0/）。
肠道微生物组和神经发育障碍
摘要：肠道微生物组及其功能的重要性直到最近才得到更深入的认识和研究。人类肠道微生物组的建立始于子宫，在生命的第2-3年中形成了其成人表型。几个因素会影响和改变肠道微生物组组成及其代谢功能，例如母乳喂养的早期发作，分娩方式，抗生素给药或暴露于化学物质等。现有数据支持健康状况与肠道微生物组稳态之间的重要联系。在这种平衡受到干扰的情况下，可能会出现几种疾病，例如导致应场，湿疹或过敏性哮喘的炎症反应。所谓的肠脑轴是指中枢神经系统与胃肠道系统之间的复杂生化途径。正在进行的研究中最迷人的领域之一是广泛的神经发育障碍（NDDS）以及肠道健康如何与此类疾病有关。近年来，NDD的患病率（例如自闭症谱系障碍或注意力疾病）有所增加。肠道菌群稳态是否在这些疾病中起作用，尚未完全了解。本叙事评论的目的是提供有关肠道健康如何与这些疾病联系在一起的当前知识。我们进行了文献综述，以识别和合成可用的数据，从而在组成和适当的功能方面突出了NDD与平衡的肠道微生物组之间的潜在关联。肠道微生物组和NDD之间的联系为未来的研究提供了有希望的新机会。
神经发育障碍：2023 Update
到2022年，神经发育疾病（NDDS）领域的几个进展。当然，NDD包括各种各样的疾病，其中大多数具有不同的病因。然而，由于技术方法的发展和巩固，例如蛋白质组学和RNA序列，以及改善脑器官的生物智能（AI）进行生物ATATA分析，已在2022年进行了一些新的病因机制，以进行某些NDD。在这里，我们提出了其中一些发现的提示。例如，中心群调节神经元的迁移，可能是脑室周围异位症的病因。同样，错误折叠蛋白的积累可以解释COVID-19患者的神经系统作用。并且，自闭症谱系障碍（ASD）可能是改变皮质的表达。我们还涵盖了其他有趣的方面，作为对新的NDD的描述，其特征是对应激颗粒（SG）组件涉及的基因进行放松管制，或者描述了新发现的神经祖细胞，该神经祖细胞解释了肿瘤和皮质块茎的不同表型中的肿瘤和皮质块茎中的不同表型；以及如何使用福尔马林固定的石蜡包裹的样品来解密童年突然无法解释的死亡（SUDC）的病因（SUDC）。
小胶质细胞介导的突触修剪作为神经发育障碍的关键缺陷：炒作还是希望？ Mordelt，A。; Witte，L.D。 DE 2023，文章 /信函< / div>
摘要在该领域达成共识，即小胶质细胞在神经发育过程中起着杰出作用，例如突触修剪和神经元网络成熟。因此，出现了当前将小胶质细胞缺陷与神经发育障碍（NDDS）相关的动量。这个概念受啮齿动物的研究和临床数据的挑战。有趣的是，小胶质细胞的数量减少或小胶质细胞功能不一定会导致明显的NDD表型，而神经精神病症状似乎主要在成年期发展。因此，仍然开放讨论小胶质细胞是否确实是健康神经发育必不可少的。在这里，我们批判性地讨论了小胶质细胞在突触修剪中的作用，并突出区域和年龄依赖性。我们提出了在NDD的背景下的小胶质细胞介导的突触修剪的更新模型，并讨论了针对这些疾病治疗这些疾病的小胶质细胞的潜力。
神经发育障碍的机器学习
神经发育障碍（NDDS）构成了一个重大的健康问题，> 10％的一般世界人群受至少一种疾病影响，例如自闭症谱系障碍（ASD）和注意力定义多活跃障碍（ADHD）。每个NDD出于多种原因剖析特别复杂，包括合并症的高流行和临床表现的实质性异质性。在遗传水平上，已经鉴定出数千个基因（多基因），而其中一部分已经参与了其他精神疾病（多效性）。鉴于这些多种差异来源，收集适当的数据以适当应用和评估机器学习（ML）技术是必不可少的但具有挑战性的。在本章中，我们提供了最广泛用于应对NDD的复杂性的ML方法的概述 - 从层次技术到诊断预测。我们指出了对NDD的特定挑战，例如早期诊断，可以从ML场的最新进展中受益。这些技术还有可能描绘患者的同质亚组，这将使能够对潜在的生理病理学有深入的了解。我们最终调查了我们认为，这些论文的选择特别代表了应用于大型开放数据集的当代ML技术提供的机会，或者说明了在不久的将来要解决的当前方法所面临的挑战。