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NEPC老化基础设施：2024年12月23日招标基础设施维护邀请的经济分析
背景国家工程政策中心（NEPC）是由皇家工程学院领导的42个专业工程组织组成的42个专业工程组织。我们共同提供有关复杂国家和全球挑战的见解，建议和实践政策建议。NEPC正在进行一个政策项目，目的是使我们的老龄化基础设施成为中央，权力下放和地方政府的战略优先事项。它将探讨三个主要的基础设施部门：运输，水和废水，以及防洪风险防御，以减少这些资产失败的风险以及服务损失。这将分为三个组成部分：为变革，支持更明智的决策以及确定可行的实施途径。作为提出变革案例的第一个组成部分的一部分，该学院正在委托一项分析来传达基础设施维持的经济利益，尤其是在三个主要基础设施部门中。通过这种招标，我们旨在深入了解基础设施资产维护的经济和社会优势，以为决策者提供更大的变革案例，以更好地管理我们的老龄化资产，以确保为未来提供可持续的和韧性的基础设施。维持基础设施资产对于确保安全，经济增长和最大程度地减少对基本服务的破坏至关重要。英国历史上对基础设施维护的关注不足1。国家审计办公室发现，由于维护预算不足和监督2，英国国家基础设施的某些部分正在恶化。
神经内分泌前列腺癌的治疗考虑
谱系可塑性和向小细胞神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 的组织学转化是晚期前列腺癌治疗耐药的一种日益被认可的机制。这与侵袭性临床特征和不良预后有关。最近的研究已经确定了将 NEPC 与前列腺腺癌区分开来的基因组、表观基因组和转录组变化，并指出了新的机制和治疗靶点。治疗相关的 NEPC 在疾病进展过程中从前列腺腺癌克隆产生，保留早期基因组事件并获得导致肿瘤增殖而不依赖于雄激素受体活性的新分子特征，并最终显示出从腔内前列腺癌表型向小细胞神经内分泌癌的谱系转换。确定最容易受到谱系可塑性影响的前列腺肿瘤亚群并制定针对 NEPC 患者的早期检测和干预策略最终可能会改善预后。专注于谱系可塑性过程和/或 NEPC 药物靶向的临床试验将需要仔细选择患者。在这里，我们回顾新兴目标并讨论可能对未来临床研究设计有帮助的生物标志物考虑因素。
神经内分泌前列腺癌的治疗考虑
谱系可塑性和向小细胞神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 的组织学转化是晚期前列腺癌治疗耐药的一种日益被认可的机制。这与侵袭性临床特征和不良预后有关。最近的研究已经确定了将 NEPC 与前列腺腺癌区分开来的基因组、表观基因组和转录组变化，并指出了新的机制和治疗靶点。治疗相关的 NEPC 在疾病进展过程中从前列腺腺癌克隆产生，保留早期基因组事件并获得导致肿瘤增殖而不依赖于雄激素受体活性的新分子特征，并最终显示出从腔内前列腺癌表型向小细胞神经内分泌癌的谱系转换。确定最容易受到谱系可塑性影响的前列腺肿瘤亚群并制定针对 NEPC 患者的早期检测和干预策略最终可能会改善预后。专注于谱系可塑性过程和/或 NEPC 药物靶向的临床试验将需要仔细选择患者。在这里，我们回顾新兴目标并讨论可能对未来临床研究设计有帮助的生物标志物考虑因素。
晚期前列腺癌中极光激酶A的治疗靶向
评论前列腺癌（PCA）通常从雄激素依赖性状态转变为雄激素剥夺疗法（ADT）后，更具侵略性的形式称为耐custatration-Castration-Castration-Castration canstration Cancer（CRPC）。ADT，包括手术或医疗cast割，最初通过抑制Andro Gen受体（AR）信号传导来减轻肿瘤负担，这是Pros Tate癌症生长的关键驱动力[1，2]。但是，由于恢复或绕过AR信号的几种机制，CRPC最终会发展。这些机制包括AR基因扩增，AR突变，con活性AR剪接变体的表达和肿瘤内雄激素合成[1-3]。该过渡的基础机制涉及遗传，表观遗传和激素变化，这些变化促进了细胞塑性。关键的遗传改变包括肿瘤抑制基因（例如RB1，TP53和PTEN）的丧失，以及表观遗传调节剂（例如EZH2）的变化，这有助于从前列腺腺癌cinoma转变为NEPC [4，5]。此外，诸如ASCL1和SOX2之类的转录因子在驱动神经内分泌分化和主要表型中起着至关重要的作用[6，7]。NEPC的发展通常遵循广泛的雄激素受体途径抑制剂，抗雄激素耐药性和雄激素受体表达的丧失。尽管循环雄激素的cas含量水平，但这些适应性允许持续的AR活性，驱动肿瘤pro的疗程[1，2]。CRPC肿瘤的一个子集可以独立于AR信号传导并采用神经内分泌特征，从而导致神经内分泌前列腺癌（NEPC）。NEPC的出现与对常规疗法的抵抗力和预后不良有关。NEPC的特征是AR表达的丧失和神经内分泌标记物的增益，例如铬烷蛋白A和突触素蛋白[4]。这种过渡通常是由遗传和表观遗传学变化驱动的，包括肿瘤SUP压力器（如TP53和RB1）的丧失，谱系的激活
神经内分泌前列腺癌的表观遗传和转录景观
肿瘤通过过渡到替代谱系状态来适应越来越有效的靶向疗法。在前列腺癌中，雄激素受体（AR）途径抑制剂的广泛临床应用导致肿瘤与神经内分泌表型复发，称为神经内分泌前列腺癌（NEPC）。最近的证据表明，这种谱系重编程主要由表观基因组和转录网络的失调驱动。的确，异常的DNA甲基化模式和表观遗传修饰剂（例如EZH2，转录因子和RNA修饰因子）的表达改变是NEPC肿瘤的标志。在这篇综述中，我们探讨了表观遗传和转录景观的性质，因为前列腺癌细胞失去了其AR强化的身份并过渡到神经内分泌谱系。除了解决上皮上皮到神经内分泌谱系的基础机制外，我们还讨论了致癌信号传导和代谢转移如何燃料表观遗传/转录变化以及NEPC表观遗传疗法的当前状态。
2021-33-3-224-232.pdf
摘要神经内分泌前列腺癌（NEPC）是前列腺癌（PCA）最致命的恶性肿瘤。使用下一代雄激素受体（AR）途径抑制剂（ARPI）治疗成功延长了患者的寿命。然而，随着耐药性的出现，PCA肿瘤通过过渡到替代性细胞谱系越来越多地适应了有效的ARPI疗法。这种疗法诱导的耐药性在很大程度上是由PCA细胞的细胞可塑性驱动的，以改变其AR独立性的表型以使细胞生长和生存。一些耐药的PCA细胞经过细胞重编程，形成神经内分泌表型。最近的证据表明，这种细胞重编程或谱系可塑性是由表观基因组和转录网络失调驱动的。异常的DNA甲基化和表观遗传修饰剂的表达改变，例如Zeste -Holog 2的增强子，转录因子，组蛋白脱甲基酶是NEPC的标志。在这篇综述中，我们讨论了PCA细胞的表观遗传和转录景观的性质，这些景观失去了AR独立性并过渡到神经内分泌谱系。我们还讨论了致癌信号传导和代谢重编程如何表观遗传和转录改变。此外，还解决了NEPC的表观遗传疗法的当前状态。
针对前列腺癌中神经内分泌分化的关键参与者
摘要：神经内分泌前列腺癌（NEPC）是前列腺癌（PC）的高度攻击性亚型，通常通过前列腺腺癌的转差过程出现，并逃避常规疗法。广泛的分子研究揭示了驱动谱系可塑性的因素，从而探索了新的治疗靶标。目前在临床前和临床研究中评估了各种靶向剂，在抑制或逆转神经内分泌表型和抑制肿瘤生长和跨质量方面有令人鼓舞的结果。这种新知识有可能有助于发展新型治疗方法，从而增强这种致命疾病的临床管理和预后。在本综述中，我们讨论了参与神经内分泌表型的分子参与者，并探讨了目前正在研究NEPC的治疗策略。
雄激素受体中的 CEACAM5 靶向免疫 PET——...
在过去十年中，雄激素受体 (AR) 阴性 (AR 2 ) 前列腺癌（包括侵袭性神经内分泌前列腺癌 (NEPC)）的发病率增加了一倍以上，但由于其缺乏典型的前列腺癌特征，因此很难及时诊断。癌胚抗原相关细胞粘附分子 5 (CEACAM5) 最近被确定为 NEPC 中上调的表面抗原。我们开发了一种针对 CEACAM5 的免疫 PET 药物，并评估了其在体内描绘 AR 2 前列腺癌的能力。方法：通过免疫组织化学和蛋白质印迹法评估一组前列腺癌细胞系中 CEACAM5 的表达。将针对 CEACAM5 的抗体拉贝珠单抗与螯合剂去铁胺 (DFO) 结合，并用 89 Zr 进行放射性标记。通过 PET 成像和离体器官分布评估了放射性标记抗体在异种移植前列腺癌模型中的体内分布。结果：NEPC 细胞系 H660 表现出强烈的 CEACAM5 表达，而 AR 2 细胞系 PC3 和 DU145 中的表达有限，而 AR 阳性细胞系 LNCaP 中则不存在表达。[ 89 Zr]Zr-DFO-labetuzumab 成像能够清晰地描绘神经内分泌 H660 异种移植和 AR 2 DU145 体内，但无法检测到 AR 阳性异种移植 LNCaP。结论：使用 [ 89 Zr]Zr-DFO-labetuzumab 的免疫 PET 成像是一种有前途的 AR 2 前列腺癌诊断工具。