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Ulixertinib 针对 MAPK 的机会窗口试验...
背景 • Ulixertinib 是一种细胞外信号调节激酶家族激酶 (ERK1 和 ERK2) 的小分子抑制剂，目前正在开发为一种新型抗癌药物。 • 在 ulixertinib 治疗晚期实体恶性肿瘤的 I/II 期研究中，已观察到中枢神经系统 (CNS) 抗肿瘤反应。 • 我们假设 ulixertinib 可以穿过完整的血脑屏障 (BBB)，并将改善 MAPK 激活的神经胶质瘤的反应。 • 该试验最初包括成人 NF1 相关神经胶质瘤和 CIC 突变少突神经胶质瘤，因为我们之前已证明 NF1 肿瘤中的 MAPK 信号传导增强，并且在 CIC 突变型与 CIC 野生型少突神经胶质瘤的临床前模型中对 MAPK 抑制的敏感性增加。 • 鉴于患者招募缓慢，试验现已修改为包括所有具有 MAPK 激活的神经胶质瘤。
CDK4/6抑制作用增强了SHP2抑制剂功效，并取决于RB功能在恶性外周神经鞘肿瘤中的恢复
恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）是高度侵略性的异质软组织肉瘤，鉴于它们对常规的全身化学疗法和放射线的相对不敏感，并且其转移的倾向。在许多神经纤维瘤病1型（NF1）的患者中，MPNST从丛状神经纤维瘤（PNF）（1）内发育，良性前体肿瘤本身可以是疼痛，毁容和功能改变的来源（2，3）。MPNST发病机理的基因组改变是RAS-GAP（GTPase-Actrating蛋白）神经纤维蛋白的功能丧失（LOF）[NF1，90％，参考。（4，5）]，CDKN2A（60-80％），PRC2 [70-90％，参考。（4-7）]和TP53，以及8号染色体的增益[80％，参考。（8，9）]然而，这些LOF改变的分子靶向代表了对这些患者的独特挑战，并且对这些患者构成了主要的需求。
已发表版本引文 (APA)：Awada, G., & Neyns, B. (2022)。BRAFV600 突变以外的遗传变异黑色素瘤：治疗和新药
最新发现对于 NRAS Q61 突变型黑色素瘤患者，下游 MEK 抑制已显示出一些尽管较低活性。早期试验中，MEK 抑制剂与新型 RAF 二聚体抑制剂（如贝伐非尼）或 CDK4/6 抑制剂联合使用对 NRAS 突变型黑色素瘤具有良好的活性。对于非 V600 BRAF 突变型黑色素瘤患者，尽管缺乏大规模前瞻性试验，但 MEK 抑制（联合或不联合 BRAF 抑制）似乎都是有效的。由于非 V600 BRAF 突变体以二聚体的形式发出信号，因此新型 RAF 二聚体抑制剂也在这种环境下接受研究。MEK 抑制正在 NF1 突变型黑色素瘤中进行研究。最后，对于 BRAF / NRAS / NF1 野生型黑色素瘤患者，伊马替尼或尼洛替尼可对 cKIT 突变型黑色素瘤有效。尽管临床前数据表明具有协同作用，但 MEK 抑制剂考比替尼与免疫检查点抑制剂阿特珠单抗的组合并不优于免疫检查点抑制剂派姆单抗。
通过基础研究转化推进 1 型神经纤维瘤病的治疗
1 型神经纤维瘤病 (NF1) 是一种遗传性疾病，其特征是神经嵴细胞中良性和恶性肿瘤的生长。尽管进行了广泛的研究，但只有一种药物被批准用于治疗丛状神经纤维瘤，而且没有针对其他相关肿瘤的特定药物。最近的研究表明，针对细胞信号通路（Hippo、Janus 激酶/信号转导和转录激活因子以及丝裂原活化蛋白激酶）和微环境（神经细胞、巨噬细胞、肥大细胞和 T 细胞）是潜在的治疗方法。几项临床试验正在研究抑制特定激酶或靶向微环境中信号分子的药物。尽管取得了重大进展，但仍需要更有效的治疗方法。本文回顾了与 NF1 及其相关肿瘤相关的先前策略、正在进行的临床试验和基础研究的最新进展。从科学数据库和文献中收集的数据突出了新疗法的潜力，包括激酶抑制剂、
CAS9 2018 2020 Insti
个性化精度药物应用于卡斯蒂拉·莱恩（Castilla YLeón）诊断出患有罕见疾病的患者。 div>I型神经纤维瘤病（NF1）和相关综合症GRS GRS 2084/1/19 的分子基础
标题：基于急性髓样白血病（AML）的基于Venetoclax（VEN）的抗药性和克隆进化的遗传见解
新获得的muts（中位数1，范围1-6）（图1A）。在20/30分中，获得的MUTS的VAF≥10％。新的mut是转录调节剂（n = 16），信号基因（n = 9）或两者（n = 5）。在TF处，最常见的MUT是FLT3（n = 7; 6 flt3-itd; 1 flt3 n676k），runx1（n = 5），tet2（n = 4），nf1（n = 4）和ptpn11
神经纤维瘤病1型相关的视途径胶质瘤
摘要。- 1型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传疾病，其性疾病的风险增加，患有多种良性和恶性肿瘤。少年至20％的NF1儿童在7岁之前被诊断出患有视神经胶质瘤（NF1-OPG），其中超过一半的视觉下降。目前，在受NF1-OPG影响的受试者中，尚无有效的治疗可预防，恢复甚至稳定视力丧失。本文旨在回顾最近在临床前和临床环境中评估的主要新兴药理方法。我们对embase，PubMed和Scopus数据库进行了搜索，以识别有关NF1-OPG的文章及其治疗的文章，直到2022年7月1日。分析文章的参考列表也被认为是文献信息的来源。要搜索和分析所有相关的英语艺术品，以下关键字用于各种组合：神经纤维瘤病1型，视觉途径胶质瘤，化学疗法，精密医学，MEK抑制剂，VEGF，VEGF，神经生长因子。在过去的十年中，基础研究以及与NF1相关的OPG的基因工程小鼠模型的开发揭示了未疾病的细胞和分子机制，并激发了几种化合物的动物和人类测试。一项研究线的重点是抑制MTOR，MTOR是一种控制蛋白质的蛋白激酶，蛋白质合成速率和细胞促进性，该蛋白质合成速率和细胞杂质在肿瘤细胞中高度表达。在临床试验中已经测试了几个MTOR阻滞剂，最近的试验使用了口服Everolimus，结果令人鼓舞。不同的策略旨在恢复肿瘤星形胶质细胞和非肿瘤性神经的营地水平，因为降低了细胞内营地水平有助于OPG生长，并且更重要的是 -
全基因组对中国土著绵羊的重新陈述提供了对遗传基础气候适应的洞察力
抽象背景中国土著绵羊是具有独特特征和特征的宝贵资源。它们分布在中国大陆的气候不同的地区；但是，很少有报道根据其基因组分析了绵羊的环境适应性。我们研究了适应于对极端湿度，高度和温度条件的选择的变体和特征，这些绵羊基因组中的41种表型和地理位置代表性的中国土著绵羊繁殖以表征这些种群中的遗传基础环境适应的遗传基础。基于人口结构分析的结果，我们推断中国土著绵羊分为四类：哈萨克（KAZ），蒙古人（MON），藏族（Tib）（Tib）和Yunnan（Yun）。我们还检测了一组与适应极端环境条件相关的罐头基因，例如易于干旱的区域（TBXT，TG，TG和HOXA1），高蓝色区域（DYSF，EPAS1，JAZF1，JAZF1，PDGFD，PDGFD和NF1和NF1和NF1）和温暖的区域（Tshr，tshr，abcD4）和ABCD4和ABCD4和ABCD4，在所有这些候选基因中，八个ABCD4，CNTN4，DOCK10，LOC105608545，LOC121816479，SEM3A，SVIL和TSHR在极端环境条件之间重叠。TSHR基因在温暖组中显示出强烈的签名，并在染色体上置于90,600,001和90,650,001之间的单个核苷酸聚合物（SNP）错义突变，这会导致TSHR蛋白质结构的变化，并影响其稳定性。对选择与环境适应性有关的选择基因和TSHR基因中SNP错义突变的结论分析，该基因影响蛋白质结构和稳定性。它还提供了有关中国土著绵羊种群植物地理结构演变的信息。这些结果为未来的繁殖研究提供了重要的遗传资源，以及有关动物如何适应气候变化的新观点。
司美替尼（Koselugo）
NF1 最常见的表现包括皮肤颜色异常斑块（咖啡牛奶斑 [CALM]）、腋下和腹股沟区雀斑，以及主要发生在皮肤和神经中的良性肿瘤，称为神经纤维瘤。其他表现可能包括骨发育不良、脊柱侧凸、眼部问题和神经系统并发症，影响认知障碍和学习障碍等。神经纤维瘤是组织学上良性的神经鞘瘤，通常起源于皮肤的末端神经分支。丛状神经纤维瘤 (PN) 是 NF1 患者中最常见的肿瘤类型，发生在多达 50% 的患者中。7-10 一个或多个 PN 可能沿着身体任何部位的大神经和丛生长，表现各异，并持续发展到成年早期，并且同一个人身上的多个 PN 可能既有症状又无症状。 11-13 此外，PN 形状复杂，尺寸可能很大，导致临床症状，如毁容、运动功能障碍（虚弱和运动范围受限 [ROM]）、疼痛和神经功能障碍。PN 症状的严重程度可能从轻微到严重不等；然而，症状的存在可能取决于它们的位置和对周围结构的影响。PN 在幼儿期生长最快，尽管患者的生长速度各不相同。14-16
药物基因组合成的致命筛查揭示了隐藏的漏洞和新的
therapeutic approaches for treatment of NF1-associated tumors Kyle B. Williams 1 , Alex T. Larsson 1 , Bryant J. Keller 1 , Katherine E. Chaney 2 , Rory L. Williams 1 , Minu M. Bhunia 1,3 , Garrett M. Draper 1 , Tyler A. Jubenville 1 , Sue K. Rathe 1 , Christopher L. Moertel 1 , Nancy Ratner 2 , David A. Largaespada 1,3。1，明尼苏达州明尼阿波利斯大学共济会癌症中心儿科，美国，美国省55455，美国。 2实验血液学和癌症生物学，辛辛那提儿童医院，俄亥俄州辛辛那提，美国45229，美国。 3明尼阿波利斯，明尼阿波利斯，明尼苏达州，明尼苏达州，明尼苏达州55455，遗传学，细胞生物学与发展系，美国。 通讯作者凯尔·威廉姆斯（Kyle Williams），明尼苏达州明尼阿波利斯大学共济会癌症中心儿科系，美国明尼苏达州55455（kbwillia@umm.unm.edu）运行标题：NF1的合成药物敏感性1，明尼苏达州明尼阿波利斯大学共济会癌症中心儿科，美国，美国省55455，美国。2实验血液学和癌症生物学，辛辛那提儿童医院，俄亥俄州辛辛那提，美国45229，美国。3明尼阿波利斯，明尼阿波利斯，明尼苏达州，明尼苏达州，明尼苏达州55455，遗传学，细胞生物学与发展系，美国。 通讯作者凯尔·威廉姆斯（Kyle Williams），明尼苏达州明尼阿波利斯大学共济会癌症中心儿科系，美国明尼苏达州55455（kbwillia@umm.unm.edu）运行标题：NF1的合成药物敏感性3明尼阿波利斯，明尼阿波利斯，明尼苏达州，明尼苏达州，明尼苏达州55455，遗传学，细胞生物学与发展系，美国。通讯作者凯尔·威廉姆斯（Kyle Williams），明尼苏达州明尼阿波利斯大学共济会癌症中心儿科系，美国明尼苏达州55455（kbwillia@umm.unm.edu）运行标题：NF1的合成药物敏感性