XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemNF1
临床测序可确定脐尿管腺癌和原发性膀胱腺癌发生率高的潜在可操作改变
从个体化治疗的角度来看，了解驱动肿瘤发展和赋予特定疗法反应的分子机制以及基因改变至关重要。在过去的几年中，尽管研究的病例和基因数量仍然有限，但 UrC 的突变模式得到了深入研究。大多数研究集中在 RAS/PI3K 信号通路中的基因，并经常发现 KRAS 基因中反复出现的突变。此外，NF1、GNAS、NRAS 和 PIK3CA 突变也被反复检测到。10,11,15–19 考虑到这些重叠的改变，UrC 的基因组背景似乎与 CRC 相似。另一方面，我们也发现了一些特征性差异，因为 APC 基因在 UrC（10%）中受影响的频率远低于在 CRC（80%）中。此外，15% 的 CRC 中可检测到微卫星不稳定性，但在 UrC 中很少发现。 20基于这些发现，与CRC相比，UrC代表了相似但明显不同的分子模式。关于PBAC遗传背景的数据要少得多，主要显示MAPK或Wnt通路基因的改变。16,21因此，需要进一步研究以更详细地了解UrC和PBAC的分子背景。基因组分析临床实施中缺少的另一个步骤是缺乏系统的方法来解释其指导治疗干预的潜力。因此，在这项多中心研究中，我们使用一个大型、市售的下一代测序面板对UrC和PBAC样本进行了基因组分析，该面板包含161个癌症相关基因。此外，为了确定潜在有效的药物，使用基于证据的决策支持工具进行临床解释。
临床测序可确定脐尿管腺癌和原发性膀胱腺癌发生率高的潜在可操作改变
从个体化治疗的角度来看，了解驱动肿瘤发展和赋予特定疗法反应的分子机制以及基因改变至关重要。在过去的几年中，尽管研究的病例和基因数量仍然有限，但 UrC 的突变模式得到了深入研究。大多数研究集中在 RAS/PI3K 信号通路中的基因，并经常发现 KRAS 基因中反复出现的突变。此外，NF1、GNAS、NRAS 和 PIK3CA 突变也被反复检测到。10,11,15–19 考虑到这些重叠的改变，UrC 的基因组背景似乎与 CRC 相似。另一方面，我们也发现了一些特征性差异，因为 APC 基因在 UrC（10%）中受影响的频率远低于在 CRC（80%）中。此外，15% 的 CRC 中可检测到微卫星不稳定性，但在 UrC 中很少发现。 20基于这些发现，与CRC相比，UrC代表了相似但明显不同的分子模式。关于PBAC遗传背景的数据要少得多，主要显示MAPK或Wnt通路基因的改变。16,21因此，需要进一步研究以更详细地了解UrC和PBAC的分子背景。基因组分析临床实施中缺少的另一个步骤是缺乏系统的方法来解释其指导治疗干预的潜力。因此，在这项多中心研究中，我们使用一个大型、市售的下一代测序面板对UrC和PBAC样本进行了基因组分析，该面板包含161个癌症相关基因。此外，为了确定潜在有效的药物，使用基于证据的决策支持工具进行临床解释。
标题：ETV6 :: Runx1 ...
关键字：ETV6 :: RUNX1，基因组学，白血病，MRD，治疗反应摘要ETV6 :: Runx1白血病是儿童B细胞急性淋巴细胞性白血病的第二大最常见亚型。尽管它通常具有低复发风险，但其发病率相对较高，导致了大部分B-所有复发。最小残留疾病是预测治疗结果的关键生物标志物，而尚未鉴定出基因组生物标志物。在先前的研究中，我们使用多构数据来识别ETV6 :: Runx1全部预测治疗反应的基因组特征。作为延续，我们利用了REH和NALM-6细胞中化学疗法 - 基因相互作用的全基因组CRISPR筛查的多构数据，以研究药物反应调节基因。在这些研究中，确定了影响对化学疗法敏感性的多个基因敲除。将这些发现与患者衍生的数据进行了比较，我们发现基因级CNV与治疗反应较差，尽管在快速响应者中更常见地塞米松的敏感性缺失（p = 0.06）。接下来，我们使用295名患者的全基因组和面板测序检查了SNV和INDELS。治疗反应与转录调节剂和肿瘤抑制基因的突变有关，包括驱动基因ETV6和NF1以及三个基因（KANSL1，INTS1和TP53）与耐药性相关的基因（KANSL1，INTS1和TP53），所有这些基因在慢速响应者中都更为常见（P <0.05）。tp53突变与多药电阻有关，而kansl1和ints1
神经纤维瘤病1
诊断和管理神经纤维瘤病的人的资源指南1 Rosalie E Ferner，Susan M Huson，Nick Thomas，Celia Moss，Harry Willshaw，D Gareth Evans，Meena Upadhyaya，Richard Towers，Richard Towers，Richard Towers，Michael Gleeson，Michael Steiger，Christine Steiger，Christine Steiger，Amanda Kirby J Medet Jenet 2007; 44：84：81-888888。doi：10.1136/jmg.2006.045906 http：//dx.doi.org/10.1136/jmg.2006.045906年度神经纤维瘤儿童的年度评论1型神经纤维瘤儿童dunning-Davies B，Dunning-Davies B，儿童疾病的疾病，教育和实践; http://dx.doi.org/10.1136/archdischild-2014-308084 ERN GENTURIS肿瘤监测指南，针对1型神经纤维瘤病的人夏洛特·卡顿（Charlotte Carton Farschtschi,d,o Hector Salvador,f,o Amedeo A. Azizi,g,p Victor Mautner,d,o Claas Röhl,h,r Sirkku Peltonen,i,j,o Stavros Stivaros,k,l Eric Legius,m,o and Rianne Oostenbrink,n,o, * On behalf of the ERN GENTURIS NF1 Tumour管理指南组Eclinicalmedicine 2023; 56：101818 https：//doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101818神经纤维瘤儿童的健康监督1型。Miller DT，Freedenberg D，Schorry E，Ullrich NJ，Viskochil D，Korf BR；遗传学理事会；美国医学遗传学学院。儿科。2019年5月； 143（5）：E20190660。https://doi.org/10.1542/peds.2019-0660
肾集合管癌治疗中的治疗挑战：病例报告及文献综述
摘要 肾集合管癌 (CDC) 是一种罕见的肾细胞癌。它是一种恶性肿瘤，预后不良，治疗选择有限。一名 67 岁的男性，在因血尿、食欲不振和体重减轻以及腰痛接受评估时，发现左肾肿块伴有肺和骨转移。他接受了左肾根治性切除术，组织病理学检查证实了 CDC。他接受了卡铂和吉西他滨的姑息化疗。三个周期后的计算机断层扫描 (CT) 扫描显示部分反应。五个周期后，由于肾功能恶化，化疗停止。对程序性细胞死亡配体 1 (PDL1) SP263 和 Her2 neu 进行的免疫组织化学研究结果为阴性。对 75 个可治疗基因组进行的下一代测序显示神经纤维瘤病 1 型 (NF1) 基因的功能丧失突变。据报道，涉及血小板衍生的生长因子受体 α 基因 (PDGFRA)、FAT 非典型钙粘蛋白 1 (FAT1) 和雄激素受体 (AR) 基因的错义突变是意义不明的变异。液体活检未检测到有临床意义的改变。因此，他开始服用舒尼替尼。2 个月后，他出现脑转移，接受全脑放射治疗。全身治疗改为单药 Nab-紫杉醇。三个周期后，他的前臂出现皮肤转移，化疗改为单药阿霉素。三个周期的阿霉素治疗后，他死于该疾病。诊断后他存活了 16 个月。转移性 CDC 的一线治疗是吉西他滨和顺铂化疗。尚无确定的二线治疗方法。在这个时代，针对可靶向基因改变的下一代测序可以帮助我们选择后续治疗方法。
神经肿瘤学 - neurooncology.cz
摘要 成人胶质瘤、神经胶质细胞和神经元肿瘤患者的主要治疗方法是手术、放疗和化疗相结合。对于许多全身性癌症，靶向治疗是标准治疗的一部分，然而，大多数这些靶点在中枢神经系统 (CNS) 肿瘤中的预测意义仍未得到充分研究。尽管如此，越来越多的人开始使用先进的分子诊断技术来识别潜在的靶点，并且已获得针对中枢神经系统肿瘤中也存在的靶点的肿瘤无关监管批准。这就提出了一个问题：何时以及针对哪些靶点对成人中枢神经系统肿瘤患者进行测试是有意义的。本指南以证据为基础，回顾了针对成年胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤患者的 RAS/MAPK 通路（BRAF、NF1）、生长因子受体（EGFR、ALK、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK)、血小板衍生的生长因子受体 α 和 ROS1）、细胞周期信号传导（CDK4/6、MDM2/4 和 TSC1/2）和基因组稳定性改变（错配修复、POLE、高肿瘤突变负荷 (TMB)、同源重组缺陷）的靶向治疗的现有证据。目前，BRAF p.V600E 变异的靶向治疗将被视为复发性胶质瘤患者标准治疗的一部分，目前正在等待监管部门的批准。对于已获批的 NTRK 融合和高 TMB 肿瘤无关疗法，其对中枢神经系统肿瘤成年患者的疗效证据非常有限，最好在前瞻性临床登记和试验中进行治疗。对于 FGFR 融合或突变的中枢神经系统肿瘤的靶向治疗，正在进行临床试验以确认迄今为止在篮子试验中观察到的适度活性。对于所有其他已审查的靶向治疗，目前缺乏对中枢神经系统肿瘤有益的证据，应在可用的临床试验背景下进行测试/治疗。
乳腺化生梭形细胞癌的分子分析揭示了潜在的可靶向生物标志物
梭形细胞癌是一种罕见的化生性乳腺癌亚型，具有三阴性表型。使用免疫组织化学和 DNA/RNA 测序对 23 例梭形细胞癌进行了全面探索，以寻找免疫肿瘤学和靶向治疗的生物标志物。梭形细胞癌在大多数情况下以可靶向的分子改变为特征，但由于缺乏统一的结果，需要对个体患者进行分析。简介：梭形细胞癌是一种罕见的化生性乳腺癌亚型，具有三阴性（TNBC：雌激素受体阴性/孕激素受体阴性/人表皮生长因子受体 2 阴性）表型。它与对常规化疗的明显耐药性有关，总体预后较差。材料与方法：利用免疫组织化学和 DNA/RNA 测序技术对 23 例乳腺纯梭形细胞癌（18 例原发性癌和 5 例复发/转移性癌）进行全面探索，以寻找免疫肿瘤学和靶向治疗的生物标志物。结果：大多数（21/23）梭形细胞癌为 TNBC。在 2 例中检测到雌激素和雄激素受体表达超过治疗阈值。在 23 例中，21 例确诊为致病基因突变，包括 PIK3CA 、 TP53 、 HRAS 、 NF1 和 PTEN 。1 例化疗前后样本匹配的病例在两个样本中显示出一致的突变谱（ PIK3CA 和 HRAS 突变）。5 例出现基因扩增，其中 1 例未检测到突变。梭形细胞癌队列的总突变负荷始终较低（整个 TNBC 队列的总突变负荷均低于 80 百分位数）。所有肿瘤均为微卫星稳定。程序性死亡配体 1 表达在肿瘤细胞（7/21 例）和肿瘤内滤过免疫细胞（2/21 例）中均有观察到。结论：梭形细胞癌在大多数情况下以可靶向的分子改变为特征，但由于缺乏统一的结果，需要对个体患者进行分析。检测个体生物标志物组合应能改善这种罕见但侵袭性疾病的治疗方案。
早期结直肠癌的分子异质性
早期发作结直肠癌的分子异质性：高危人群中的途径特异性见解Cecilia Monge，M.D.，M.P.H.，F.A.C.P.1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。 尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。 致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。 本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。 此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。 方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。1，Brigette Waldrup，B.S。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。 尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。 致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。 本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。 此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。 方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。 尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。 致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。 本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。 此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。 方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。*通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。研究队列由3,412例患者组成，包括302 H/L和3,110名NHW个体。患者根据年龄（EOCRC：<50岁；晚期CRC [LOCRC]：≥50岁）和人口组（H/L vs. NHW）进行分类，以评估突变患病率的变化。使用卡方检验进行了组之间突变率的统计比较，而Kaplan-Meier生存分析被用来评估与途径改变相关的总体生存差异。结果：与LOCRC相比，H/L患者之间在EOCRC和LOCRC之间鉴定了RTK/RAS途径的显着分子区别，EOCRC的RTK/RAS改变频率较低（66.7％vs. 79.3％，P = 0.01）。在此途径中，CBL（P <0.05）和NF1（P <0.05）的突变在EOCRC病例中的普遍性明显高于EOCRC病例（分别为5.8％，1.2％和11.6％和11.6％和3.7％），而BRAF突变在LOCRC中的频繁（5.1％VS.
ariD2突变可能会导致皮肤黑色素瘤患者的不同结果
干旱基因编码SWI/SNF染色质重塑复合物的亚基，并经常在人类癌症中突变。我们研究了黑色素瘤患者的干旱突变，分子特征和临床结局之间的相关性。皮肤黑色素瘤样品（n = 1577）。在干旱基因（ARID1A/2/1b/5b）中，通过致病/可能的致病突变对样品进行分层。PD-L1表达。肿瘤突变负担（TMB） - - 定义为≥10个突变/mb。转录组特征可预测对免疫检查点抑制剂的反应 - 牙牙γ和T细胞发炎得分。实际总体生存（OS）信息是从保险索赔数据中获得的，从组织收集时间到上次接触日期，Kaplan-Meier估算得出。Mann – Whitney U，Chi-square和Fisher精确测试在适当的情况下应用，P值调整为多次比较。arid2突变更为普遍（11.0％：n = 451 vs 2.8％：n = 113），并同时使用ARID1A / ARID2突变在1.1％（n = 46）样品中。ARID mutations were associated with a high prevalence of RAS pathway mutations— NF1 ( ARID1A , 52.6%; ARID2 , 48.5%; ARID1A/2 , 63.6%; and ARID-WT, 13.3%; p < 0.0001) and KRAS ( ARID1A , 3.5%; ARID2 , 3.1%; ARID1A/2 , 6.5%; and ARID-WT, 1.0%; p = 0.018）），尽管BRAF突变在干旱熔化的队列中不太常见（ARID1A，31.9％； ARID2，35.6％； ARID1A/2，26.1％；和ARID-WT，50.4％; P <0.0001）。tmb-high在干旱突变的样品中更为常见（ARID1A，80.9％； ARID2，89.9％； ARID1A/2，100％； ARID-WT，49.4％； P <0.0001），而PD-L1阳性相似ARID-WT，44.9％； p = 0.109）。与ARID-WT相比，ARID1A突变患者的DMMR/MSI-H患病率更高（2.7％vs 0.2％，P = 0.030）。与ARID-WT相比，在ARID2突出的样品中，IFN-γ和T细胞特征的中值更高（IFN-γ： - 0.15 vs-0.21，p = 0.0066; t-cell：23.5 vs-18.5，p = 0.041）。ARID2突变患者的生存率提高了。 （HR：1.22（95％CI 1.0-1.5），p = 0.022）。与ARID -WT相比，使用抗PD-1治疗的ARID2突变没有观察到其他OS益处。干旱突变患者的黑色素瘤患者表现出与ICI反应相关的标志物的较高患病率，包括TMB-H和免疫相关的特征。我们的数据还表明，与抗PD1治疗无关，ARID2突变患者的生存结果改善。
情节扭曲：当RNA证据挑战我们对DNA结果的期望时，Alexandra Richardson，MS； Terra Brannan，博士； Colin Young博士； Marcy Richa
情节扭曲：当RNA证据挑战我们对DNA结果的期望时，Alexandra Richardson，MS； Terra Brannan，博士； Colin Young博士； Marcy Richardson博士； Carrie Horton，MS-CGC； Heather Zimmermann，博士背景：配对的DNA和RNA测试（DGT-RGT）通过检测位于标准的下一代序列（NGS）捕获以外的剪接变体和提供变体分类中的证据范围来提高DNA结果的准确性。DGT-RGT的另一个好处是识别导致意外或非常规剪接事件的变体。在这里，我们提出了一个变异级别的病例系列，该病例序列突出了通过DGT-RGT在一个临床诊断实验室中鉴定出的意外RNA发现。变体呈现：变体1-NF1 C.888+2T> C会影响剪接供体部位内的规范位置，从而根据当前ACMG指南将其分类为病原（LP）。最近的研究表明，+2位置的T> c取代能够在某些基因组环境中产生野生型转录本。DGT-RGT并未确定与该变体相关的明显异常剪接，这与载体中缺乏神经纤维瘤病一致。变体2- BRIP1 c.727a> g（p.i243v）是中期错义变化，在硅剪接站点中，该算法预测了创建强大的de从头供体站点。RNA研究证实了这种新型供体部位的使用，但出乎意料地表明，外显子内的现有隐性受体位点同时被激活，从而有效地在外显子内产生了伪内龙。在计算机剪接算法中预测了新型U2受体位点的创建。变体3＆4 NF1 C.5750-184_5750-178 duptttcttc和atm c.3480g> t（p.v1160v）分别是内含子和同义中的中性和同义性中性变化。RNA测试确定了使用远处的隐性受体部位引起的异常转录本。这两个变体都会增加神秘受体上游隐秘的多吡啶氨酸段中的嘧啶含量。多嘧啶界是受体剪接位点识别中的重要组成部分，但据我们所知，尚未据报道隐性多吡啶氨酸裂纹激活作为异常剪接的机制。变体5＆6 -BRCA2 [C.6816_6841+1534DEL1560; c.6762delt]和APC c.1042c> t（p.R3248*）预计由于过早终止密码子（PTC）而导致无义介导的衰减（NMD），因此根据ACMG指南将其归类为致病性。然而，RNA测试表明，这些变体引起了框架内的剪接事件，从而去除了PTC，这一发现与载体中相关的基因 - 疾病表型不存在一致。变体7- lztr1 c.2232g> a（p.a744a）是一种高频同义词，位于内含子的下游，它通过毫无常见的U12剪接体剪接。RNA测试表明，新型U2受体位点经常与现有的上游，隐秘的U2供体站点一起使用，但仅在某些个体中。其他具有低级异常剪接的概率对于弱化隐秘的U2供体部位的常见多态性是纯合的。结论：据我们所知，这是影响内含子的U2/U12-身份的单个核苷酸变化的第一个例子，它也例证了转录组中的个体变异性。