作为其机制的一部分,VEGFR-TKI会引起驱动内质网(ER)应力的缺氧和营养剥夺。肿瘤可以通过激活综合应力反应的PERK分支来避免有害的ER应力,从而阻止了全球翻译并恢复体内平衡。我们假设抑制PERK将增强VEGFR-TKIS在Vivoo中的抗肿瘤活性,并使用HC-5404(一种有效且有选择性的PERK抑制剂(NCT04834778)进行了HC-5404,这是一种有效而有选择性的PERK抑制剂。在这里,我们提供了临床前证据,该证据支持将HC-5404与CCRCC中的VEGFR-TKIS相结合。我们证明了Axitinib,Cabozantinib,Lenvatinib和Sunitinib都以剂量响应的方式激活786-O CCRCC异种移植物中的PERK。HC-5404的添加显着增强了在多个CCRCC肿瘤模型中VEGFR-TKI的肿瘤生长抑制(TGI),从而导致组合组的肿瘤停滞或回归。对肿瘤切片的表达分析和IHC分析表明,HC-5404在786-O肿瘤中增强了Axitinib和Lenvatinib在786-O肿瘤中的抗血管生成作用,突出了Perk在反应中的保护作用太过抗血管生成。
Lazarus等人的另一项研究还使用来自社区研究中动脉粥样硬化风险的10,000多名参与者的数据研究了与PPI有关的AKI的发病率。他们发现,在平均13。9年的时间里,AKI发生在13.12%的PPI用户中,而非用户为8.61%(ARI 4.51%,NNH 22在13.9年中22)。慢性肾脏疾病(CKD)在PPI使用者中也发生了更常见的情况,而非用户为13.71%(ARI 3.67%; NNH 27在13.9年中的NNH 27)。16他们还发现,与每日剂量相比,与PPI的每日两次给药与CKD的风险更高(1.46倍)有关(1.15倍),研究人员还观察到CKD和H2受体拮抗剂的风险之间没有关联。16
Fink等人的2020年比较有效性回顾。确定了一项合格的研究(n = 272),比较了多奈哌兹尔与安慰剂治疗痴呆症的搅拌的功效。最初将12名参与者随机分配为每天10毫克,利培酮或安慰剂12周。为了疗效,低强度证据显示搅动变化的治疗方法没有差异,但是没有研究报告在2周或更长时间或更长时间或24周或更长时间时侵略,精神病或抑制性行为的数据。Sibert等人的系统评价。还提出,没有足够的证据证明使用胆碱酯酶抑制剂来治疗阿尔茨海默氏症的痴呆症(BPSD)的行为和心理症状。13 Tariot等。 通过使用神经精神库存 - 疗养院版(NPI-NH),测量的BPSD作为主要结果,该库存(NPI-NH)显示出多奈哌齐和安慰剂(MD 2.60; 95%CI:[ - 2.67,7.78])之间的差异不显着。 在NPINH评分中,这两组均无显着改善。 根据等级的结果证据质量较低。 1413 Tariot等。通过使用神经精神库存 - 疗养院版(NPI-NH),测量的BPSD作为主要结果,该库存(NPI-NH)显示出多奈哌齐和安慰剂(MD 2.60; 95%CI:[ - 2.67,7.78])之间的差异不显着。在NPINH评分中,这两组均无显着改善。根据等级的结果证据质量较低。14
考虑到 1999 年 7 月 30 日立法法令第 8 条和第 9 条。 300;看过艺术之后。2003 年 9 月 30 日立法法令第 48 条。 269,2003 年 11 月 24 日转化为法律,n。 326,建立了意大利药品管理局;参见 1993 年 12 月 24 日法律。 537 及其后续修正案,特别参考艺术。8 段落 10 字母 c);鉴于卫生部长与公务员部长和经济财政部长于 2004 年 9 月 20 日签署的法令,n。 245 条第 13 款规定了意大利药品管理局的组织和运作。如上所述,经第 48 号法令修订。 53 卫生部长令,经公共行政和简化部长以及经济和财政部长同意,于 2012 年 3 月 29 日发布,内容包括:“关于实施意大利药品管理局 (AIFA) 的规章制度和运作的修正案。2011 年 7 月 6 日立法法令第 17 段第 10 段。 98,经转换,经修订,2011 年 7 月 15 日法律,n。 111;看到 2001 年 3 月 30 日的立法法令,第 n 号。 165,载有“公共行政雇员工作组织一般规则”及其后续修正案。;考虑到 (EC) 条例第2004 年 3 月 31 日欧洲议会和理事会第 726/2004 号决议,规定了人类和兽医用药品授权和监督的共同体程序以及建立欧洲药品管理局;考虑到 (EC) 条例第2006 年 12 月 12 日欧洲议会和理事会关于儿科用药品的第 1901/2006 号法规,修订第 (EEC) 号法规1768/92、指令 2001/20/EC 和法规 (EC) No. 726/2004;
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