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1108 项具有代表性的人口研究的汇总分析
贡献者国家和地区数据组的成员收集并重新分析数据，并检查汇总数据以确保有关他们研究以及他们国家其他研究的信息准确性。AWR、BZ、KES、RKS、RMCL、RAH、GAS、VPFL、NHP、AFBP、LJ、YDDB、AG 和 AM 整理了来自不同研究的数据。AWR、BZ 和 RAH 管理数据库。BZ、AWR、JEB 和 AM 在 CJP 和 ME 的帮助下调整了统计模型。BZ 和 AWR 分析了数据并准备了结果。ME、BZ 和 AWR 在汇总分析和写作小组其他成员的帮助下撰写了手稿的初稿。国家和地区数据组的成员对报告草稿发表了评论。ME 负责监督研究。国家和地区数据组的成员可以访问并验证各个参与研究的数据。AWR、BZ 和 RAH 可以访问并验证分析中使用的汇总数据。通讯作者对于提交出版的决定负有最终责任。
PINK1 基因突变通过成对截短的 sgRNA/Cas9 实现
PTEN 诱导激酶 I (PINK1) 突变会导致人类早发性帕金森病 (PD)，并伴有选择性神经退行性病变。然而，目前 PINK1 基因敲除的小鼠和猪模型无法重现 PD 患者中观察到的典型神经退行性表型。这表明，在非人类灵长类动物 (NHP) 中生成与人类相近的 PINK1 疾病模型对于研究 PINK1 在灵长类动物大脑中的独特功能至关重要。配对单向导 RNA (sgRNA)/Cas9-D10A 切口酶和截短的 sgRNA/Cas9 均可以减少脱靶效应而不影响靶向编辑，是 CRISPR/Cas9 系统中用于建立疾病动物模型的两种优化策略。在这里，我们结合了这两种策略，将Cas9-D10A mRNA和两个截短的sgRNA注射到单细胞阶段的食蟹猴受精卵中，以靶向PINK1基因。我们实现了精准、高效的基因
SpikeDeep-classifier：一种基于深度学习的全自动离线脉冲分类算法
摘要 目的。电极设计的进步已导致微电极阵列具有数百个通道，可用于单细胞记录。在由此产生的电生理记录中，每个植入电极可以记录一个或多个神经元的尖峰活动 (SA) 以及背景活动 (BA)。本研究的目的是分离每个神经源的 SA。此过程称为尖峰排序或尖峰分类。高级尖峰排序算法非常耗时，因为在流程的各个阶段都需要人工干预。当前方法缺乏泛化能力，因为超参数的值并不固定，即使对于同一受试者的多个记录会话也是如此。在本研究中，提出了一种称为“SpikeDeep-Classifier”的全自动尖峰排序算法。所有评估数据的超参数值都保持不变。方法。提出的方法基于我们之前的研究 (SpikeDeeptector) 和一种新颖的背景活动拒绝器 (BAR)，它们都是监督学习算法和无监督学习算法 (K-means)。 SpikeDeeptector 和 BAR 分别用于提取有意义的通道并从提取的有意义的通道中去除 BA。一旦从数据中完全去除 BA，聚类过程就会变得简单。然后，对仅来自神经源的剩余数据应用具有预定义最大聚类数的 K 均值。最后，使用基于相似性的标准和阈值来保留不同的聚类并合并看起来相似的聚类。所提出的方法称为聚类接受或合并 (CAOM)，它只有两个超参数（最大聚类数和相似性阈值），在调整后对于所有评估数据保持不变。主要结果。我们将算法的结果与真实标签进行了比较。该算法在人类患者数据和公开可用的标记非人类灵长类动物 (NHP) 数据集上进行了评估。BAR 在人类患者数据集上的平均准确率为 92.3%，在 (K-means + CAOM) 之后进一步降低到 88.03%。此外，BAR 在公开可用的 NHP 标记数据集上的平均准确率为 95.40%，经过 (K-mean + CAOM) 后降至 86.95%。最后，我们将 SpikeDeep-Classifier 的性能与两位人类专家进行了比较，其中 SpikeDeep-Classifier 产生了可比的结果。意义。SpikeDeep-Classifier 在不同物种、不同大脑区域的多个记录会话的数据集上进行了评估
参考条款（tor）
地下水部门于1956年开始担任独立部门，目的是监测该州的地下水资源。该部门是该州的节点部门的各种地下水相关活动，例如地下水资源评估，调查和调查，管道钻井/h.p。，地下水质量监测，GW来源开发，人工补给结构的技术援助，雨水收集结构等该部门本质上是多学科的，拥有机械工程师，土木工程师，水理学家，地球物理学家，化学家和熟练的技术人员。国家水文学项目（NHP）的主要目标之一是“提高水资源数据的程度，质量和可访问性”。在这方面，正在扩展现有的水质实验室，以开展有助于提高水质数据质量的活动，因此它将通过现代技术/技术来促进地下水质量的评估。明确关注NHP的目标，GWD中的水质实验室用于地下水质量分析将长期作为地下水部门的首要水质测试设施。现在，水中存在不良化学物质是一个严重的问题。为了确保消费者，社会或环境的安全，并克服国际水平的贸易tarries，了解水中各种化学物质残留物的状况绝对至关重要。该部门成立于1956年，并进行了钻井和爆破的工作。另一方面，必须保护人类和动物的安全摄入环境和维护标准水质量。寻求地表水的可用性，地下水质量较小，地下水质量较低，并且管的成本不断提高 - 由于管道井的失败，需要进行系统的地下水研究。因此，对科学探索，将整个州分为12个街区的提议被放在政府面前，后来由中央政府以两个阶段（第四阶段和第五五年计划）批准。最后，在1966年开始了调查和研究的工作，并任命了科学和技术人员，并采用了必要的设备。寻求从国家的水的需求和大量使用，该部已决定努力了解水质和其他污染物的状态，并于1966年在Jodhpur，斋浦尔，斋浦尔，Udaipur，Bikaner，Bikaner建立了水质参数测试实验室，其目标是在该州促进水质。认证是对实验室的正式认可，授权和注册，该实验室表明其能力，能力和信誉可以执行任务，它声称能够做到。，它向实验室提供了反馈，即他们是否根据国际技术能力标准执行自己的作品。
GJB2-GT作为... 的临床前开发 sens-501常染色体隐性非... 的基因治疗
在世界上，人类严重或深刻的耳聋的估计患病率是1000名新生儿中的1个，遗传因素占了一半的病例。 GJB2的致病变异，编码连接蛋白26的基因，涉及50％的先天性耳聋，主要与常染色体隐性遗传性非伴有伴有伴有dfnb1a有关。 在耳蜗中，GJB2在感官上皮，纤维细胞，基底和中间细胞的血管毛血管的辅助细胞（SC）中主要表达，但在感觉毛细胞中却没有。 据推测，CX26对于钾的回收至关重要，这对于感觉毛细胞的正确功能至关重要，但是体内研究还表明CX26缺乏会导致耳蜗发育障碍。 基因疗法是一种有前途的聋哑形式的有前途的治疗策略，并且正在为此目的而开发与腺相关的载体（AAV）（AAVS）。 在这里，我们开发了GJB2-GT，这是DNFB1A的腺相关病毒（AAV）载体（AAV）载体，可在小鼠和非人类灵长类动物中均提供GJB2表达内耳gjb2表达细胞的广泛覆盖范围。 gjb2-gt通过圆形窗口（RW）传递到先天性聋哑的GJB2突变小鼠耳朵中。 对条件GJB2的gjb2-GT对有条件的小鼠内耳的注射会导致听力阈值在注射后3周以剂量依赖的方式改善。 对持续的队列，剂量反应实验，早期生物分布和毒理学研究的功效正在研究中。 并行，使用人类使用的手术和装置将GJB2-GT用于非人类灵长类动物（NHP）。在世界上，人类严重或深刻的耳聋的估计患病率是1000名新生儿中的1个，遗传因素占了一半的病例。GJB2的致病变异，编码连接蛋白26的基因，涉及50％的先天性耳聋，主要与常染色体隐性遗传性非伴有伴有伴有dfnb1a有关。在耳蜗中，GJB2在感官上皮，纤维细胞，基底和中间细胞的血管毛血管的辅助细胞（SC）中主要表达，但在感觉毛细胞中却没有。据推测，CX26对于钾的回收至关重要，这对于感觉毛细胞的正确功能至关重要，但是体内研究还表明CX26缺乏会导致耳蜗发育障碍。基因疗法是一种有前途的聋哑形式的有前途的治疗策略，并且正在为此目的而开发与腺相关的载体（AAV）（AAVS）。在这里，我们开发了GJB2-GT，这是DNFB1A的腺相关病毒（AAV）载体（AAV）载体，可在小鼠和非人类灵长类动物中均提供GJB2表达内耳gjb2表达细胞的广泛覆盖范围。gjb2-gt通过圆形窗口（RW）传递到先天性聋哑的GJB2突变小鼠耳朵中。对条件GJB2的gjb2-GT对有条件的小鼠内耳的注射会导致听力阈值在注射后3周以剂量依赖的方式改善。对持续的队列，剂量反应实验，早期生物分布和毒理学研究的功效正在研究中。并行，使用人类使用的手术和装置将GJB2-GT用于非人类灵长类动物（NHP）。在这两种物种中均进行了GJB2-GT研究的早期耐受性和生物分布。 手术后三周，ABR测量和DPOAE振幅保留在NHP的正常听力阈值范围内，表明GJB2-GT耐受性良好。 分析了注射的内耳的整个安装和冷冻切片，以评估AAV的偏向主义。 对于这两种产品，绝大多数自然表达GJB2的SC，包括大上皮脊细胞，侧皮脊细胞，边界细胞，圆锥细胞，柱状细胞，侧壁的纤维细胞，侧壁和螺旋状肢体的纤维细胞沿着负轴轴线进行传播。 在内毛细胞中未发现转导。 GJB2-GT允许有效，安全地靶向自然表达GJB2在耳蜗中的细胞，并具有与人类治疗干预兼容的水平。 这些数据支持GJB2-GT开发，并构成了我们未来的临床试验迈出的重大步骤，以恢复DFNB1A患者的生理听力。在这两种物种中均进行了GJB2-GT研究的早期耐受性和生物分布。手术后三周，ABR测量和DPOAE振幅保留在NHP的正常听力阈值范围内，表明GJB2-GT耐受性良好。分析了注射的内耳的整个安装和冷冻切片，以评估AAV的偏向主义。对于这两种产品，绝大多数自然表达GJB2的SC，包括大上皮脊细胞，侧皮脊细胞，边界细胞，圆锥细胞，柱状细胞，侧壁的纤维细胞，侧壁和螺旋状肢体的纤维细胞沿着负轴轴线进行传播。在内毛细胞中未发现转导。GJB2-GT允许有效，安全地靶向自然表达GJB2在耳蜗中的细胞，并具有与人类治疗干预兼容的水平。这些数据支持GJB2-GT开发，并构成了我们未来的临床试验迈出的重大步骤，以恢复DFNB1A患者的生理听力。
Akouos 在耳鼻咽喉科学研究协会第 45 届年度冬季会议上展示了非临床数据，证明精准遗传医学平台对多种内耳疾病的潜在适用性
AK-antiVEGF 是一种基因治疗候选药物，处于临床前开发阶段，可用于治疗前庭神经鞘瘤 (VS) 患者。先前发布的全身性 VEGF 抑制剂治疗临床试验数据显示，由于 NF2 基因突变，部分 VS 患者 VS 肿瘤体积缩小，听力改善。然而，相关毒性可能会限制长期全身性使用 VEGF 抑制剂作为 VS 的可行治疗选择。在非人类灵长类动物 (NHP) 中，耳蜗内注射 AK-antiVEGF 后，抗 VEGF 蛋白的局部表达强劲且耐受性良好，这是一种用于评估给药参数的解剖学相关模型。两项评估多剂量的非临床研究的数据表明，全身性暴露于抗 VEGF 蛋白是有限的。计算模型支持已报道的生物活性抗 VEGF 蛋白水平扩散到早期 VS 肿瘤的典型位置的潜力。总之，这些数据支持未来临床开发 AK-antiVEGF 以用于潜在治疗 VS。
Zabdeno，INN-埃博拉疫苗（Ad26.ZEBOV-GP [...
由于缺乏临床研究的疗效数据，疫苗的保护作用是根据免疫原性数据推断的。本分析使用了在欧洲、美国和非洲开展的 5 项临床研究的数据，这些研究涉及 764 名 18 至 50 岁的成年人，这些成年人每隔 8 周接种一次 2 剂基础疫苗。抗埃博拉病毒 GP 结合抗体与非人类灵长类动物对快速进展的完全致死埃博拉病毒感染的保护作用相关。使用动物模型，在第 2 剂后 21 天测量的人体免疫反应与预测存活概率从 0%（即完全致死）增加到 53.4%（98.68% CI：33.8%；70.9%）相关。根据这项分析，可以预期 Zabdeno、Mvabea 疫苗方案对人类具有预防埃博拉病毒疾病的作用。尽管仅在成年 NHP 中研究了抗体滴度和生存率之间的关系，但对儿科受试者、老年人和 HIV 感染者进行的免疫桥接表明，这些人群的潜在保护作用与成年人估计的保护作用一致。
![Mvabea 注射用混悬液，INN-埃博拉疫苗（MVA BN Filo [重组]）](/simg/1\1451285e500f6a5753df5f8611b70911e389baf3.webp)
Mvabea 注射用混悬液，INN-埃博拉疫苗（MVA BN Filo [重组]）
由于缺乏临床研究的疗效数据，疫苗的保护作用是根据免疫原性数据推断的。本分析使用了在欧洲、美国和非洲开展的 5 项临床研究的数据，这些研究涉及 764 名 18 至 50 岁的成年人，这些成年人每隔 8 周接种一次 2 剂基础疫苗。抗埃博拉病毒 GP 结合抗体与非人类灵长类动物对快速进展的完全致死埃博拉病毒感染的保护作用相关。使用动物模型，在第 2 剂后 21 天测量的人体免疫反应与预测存活概率从 0%（即完全致死）增加到 53.4%（98.68% CI：33.8%；70.9%）相关。根据这项分析，可以预期 Zabdeno、Mvabea 疫苗方案对人类具有预防埃博拉病毒疾病的作用。尽管仅在成年 NHP 中研究了抗体滴度和生存率之间的关系，但对儿科受试者、老年人和 HIV 感染者进行的免疫桥接表明，这些人群的潜在保护作用与成年人估计的保护作用一致。
![Zabdeno，INN-埃博拉疫苗（Ad26.ZEBOV-GP [重组]）](/simg/7\7c997f0b5b3bd299ea43a351e8b344451de19010.webp)
Zabdeno，INN-埃博拉疫苗（Ad26.ZEBOV-GP [重组]）
由于缺乏临床研究的疗效数据，疫苗的保护作用是根据免疫原性数据推断的。本分析使用了在欧洲、美国和非洲开展的 5 项临床研究的数据，这些研究涉及 764 名 18 至 50 岁的成年人，这些成年人每隔 8 周接种一次 2 剂基础疫苗。抗埃博拉病毒 GP 结合抗体与非人类灵长类动物对快速进展的完全致死埃博拉病毒感染的保护作用相关。使用动物模型，在第 2 剂后 21 天测量的人体免疫反应与预测存活概率从 0%（即完全致死）增加到 53.4%（98.68% CI：33.8%；70.9%）相关。根据这项分析，可以预期 Zabdeno、Mvabea 疫苗方案对人类具有预防埃博拉病毒疾病的作用。尽管抗体滴度和生存率之间的关系仅在成年 NHP 中进行了研究，但对儿科受试者、老年人和 HIV 感染者进行的免疫桥接表明，这些人群的潜在保护作用与成年人估计的保护作用一致。
![Mvabea 注射用混悬液，INN-埃博拉疫苗（MVA BN Filo [重组]）](/simg/f\f92a628c7f26d6d9f508dedd8028b6ffd67e5533.webp)
Mvabea 注射用混悬液，INN-埃博拉疫苗（MVA BN Filo [重组]）
由于缺乏临床研究的疗效数据，疫苗的保护作用是根据免疫原性数据推断的。本分析使用了在欧洲、美国和非洲开展的 5 项临床研究的数据，这些研究涉及 764 名 18 至 50 岁的成年人，这些成年人每隔 8 周接种一次 2 剂基础疫苗。抗埃博拉病毒 GP 结合抗体与非人类灵长类动物对快速进展的完全致死埃博拉病毒感染的保护作用相关。使用动物模型，在第 2 剂后 21 天测量的人体免疫反应与预测存活概率从 0%（即完全致死）增加到 53.4%（98.68% CI：33.8%；70.9%）相关。根据这项分析，可以预期 Zabdeno、Mvabea 疫苗方案对人类具有预防埃博拉病毒疾病的作用。尽管仅在成年 NHP 中研究了抗体滴度和生存率之间的关系，但对儿科受试者、老年人和 HIV 感染者进行的免疫桥接表明，这些人群的潜在保护作用与成年人估计的保护作用一致。