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基于 CRISPR-Cas9 的免疫检查点 NKG2A 基因编辑可增强 NK 细胞介导的细胞毒性
a 德国法兰克福约翰沃尔夫冈歌德大学儿童医院实验免疫学系；b 德国法兰克福歌德大学法兰克福癌症研究所；c 德国法兰克福-马尔堡大学癌症中心 (UCT)；d 德国弗莱堡大学医学中心输血医学和基因治疗研究所；e 德国弗莱堡大学医学院慢性免疫缺陷中心；f 德国法兰克福约翰沃尔夫冈歌德大学儿童医院过敏、肺病和囊性纤维化科；g 德国法兰克福约翰沃尔夫冈歌德大学儿童医院儿科干细胞移植和免疫学系；h 德国法兰克福约翰沃尔夫冈歌德大学血液学和肿瘤学系； i 德国癌症联盟 (DKTK) 合作网站法兰克福/美因茨，德国美因河畔法兰克福
多组学分析揭示了伽马 - 戴尔塔（γδ）T淋巴细胞的益处，以改善宫颈癌的肿瘤微环境，免疫疗法功效和预后
抽象背景免疫疗法正在增强动量，但目前的治疗方法在受益人方面存在局限性。清除细胞肾细胞癌（CCRCC）在所有实体肿瘤中，NKG2A配体的人类白细胞抗原E（HLA-E）具有最高的表达。在这项研究中，我们旨在研究NKG2A + CD8 + T细胞在肿瘤微环境中的作用及其作为CCRCC中新目标的潜力。Methods This study included four independent cohorts, including 234 patients from Zhongshan cohort (ZSHC) who underwent partial or radical nephrectomy at Zhongshan Hospital, and 117 metastatic patients from metastatic Zhongshan cohort (ZSHC-metastatic renal cell carcinoma) who were treated with immune checkpoint inhibitor or tyrosine kinase inhibitor alone.我们还纳入了530例从癌症基因组地图集中诊断为CCRCC的患者（称为TCGA-KIDNEY肾脏透明细胞癌）和311名来自Checkmate Chort的患者生物信息学探索和假设验证。收集了15例在中山医院接受CCRCC手术的患者的新手术标本进行流式细胞仪分析。另外10个新鲜的手术标本用于研究体外干预后NKG2A阻塞的治疗潜力。使用免疫组织化学染色，流式细胞仪和ZSHC队列中的免疫荧光染色评估NKG2A + CD8 + T细胞的浸润。导致CCRCC中NKG2A + CD8 + T细胞浸润较高的患者表现出更短的总体生存率和对免疫疗法的抗性。NKG2A + CD8 + T细胞表达了上调的检查点分子，并显示出受损的效应函数以及组织呈现特征。编程细胞死亡蛋白1（PD-1）阻滞和NKG2A阻滞的组合表现出增强的CD8 + T细胞效应功能的能力。结论NKG2A + CD8 + T细胞的强烈浸润与预后较差和对免疫疗法的反应有关。NKG2A阻断与当前的免疫疗法相结合，具有重新激活CD8 + T细胞效应功能的强大能力。
HLA-E相互作用可改善抗癌免疫力
抑制性受体NKG2A与CD94形成异二聚体，由〜50％的外周血NK细胞表达，并在NK细胞扩张后进一步上调[1]。此外，NKG2A是CD8+ T细胞上的晚期免疫检查点，在反复的抗原刺激和分裂后，它上调了[2]。NKG2A在耗尽的CAR T细胞上还发现了27天的T细胞输注[3]和CD8+肿瘤浸润T细胞[4-6]。有趣的是，NKG2A具有有效的抗肿瘤活性[7]。NKG2A通过其配体HLA-E的参与导致磷酸酶的募集和激活，这些磷酸酶抑制了NK细胞和T细胞激活[8]。 与健康组织相比，在多种癌症中高度表达了 HLA-E [4，9]，并且已证明通过HLA-E逃避NK和CD8+ T细胞免疫[10]。 两项在癌细胞中采用CRISPR筛查的研究确定HLA-E是NK细胞的关键负调节剂：癌细胞相互作用[11，12]。 根据此，IFNγ信号传导与STAT1激活增加和HLA-E表达增强引起的NK细胞电阻有关[11]。 这在HLA-E的鼠同源物QA-1B也很明显，QA-1B的鼠同源物在所有测试的细胞类型上被炎症信号上调[13]。NKG2A通过其配体HLA-E的参与导致磷酸酶的募集和激活，这些磷酸酶抑制了NK细胞和T细胞激活[8]。HLA-E [4，9]，并且已证明通过HLA-E逃避NK和CD8+ T细胞免疫[10]。两项在癌细胞中采用CRISPR筛查的研究确定HLA-E是NK细胞的关键负调节剂：癌细胞相互作用[11，12]。根据此，IFNγ信号传导与STAT1激活增加和HLA-E表达增强引起的NK细胞电阻有关[11]。这在HLA-E的鼠同源物QA-1B也很明显，QA-1B的鼠同源物在所有测试的细胞类型上被炎症信号上调[13]。
T 细胞和 NK 细胞中的 HLA- E 免疫检查点通路
摘要 免疫检查点阻断可增强 T 细胞消灭癌细胞的反应性，已成为癌症治疗的一种有效策略。除 T 细胞外，自然杀伤 (NK) 细胞在肿瘤监视和破坏中也发挥着不可或缺的作用。NK 组 2 家族受体 A (NKG2A) 是一种新兴的共抑制免疫检查点，在 NK 细胞和 T 细胞上均有表达，它通过与其配体人类白细胞抗原 E (HLA-E) 相互作用介导抑制信号，从而减弱 NK 细胞和 T 细胞的效应和细胞毒功能。开发阻断 NKG2A 的抗体有望恢复 NK 细胞和 T 细胞的抗肿瘤细胞毒性。在这篇综述中，我们深入研究了 NKG2A 和 HLA-E 的表达和功能意义，阐明了 NKG2A-HLA-E 轴如何通过信号转导机制促进肿瘤免疫逃逸。此外，我们还概述了研究 NKG2A 阻断的临床试验，无论是作为单一疗法还是与其他治疗性抗体联合使用，都强调了免疫系统的反应和对患者的临床益处。我们特别关注作为 NK 细胞和 T 细胞潜在靶点的其他免疫共信号分子，旨在激发针对癌症的更强大的免疫反应。本综述深入探讨了 NKG2A-HLA-E 通路作为抗肿瘤反应中的关键检查点，为改善癌症患者预后的新免疫治疗策略铺平了道路。
使用抗NKG2A预处理自然杀伤细胞的细胞疗法在肝细胞癌患者中
引言肝细胞癌（HCC）在全球范围内排名第六，预计将在2040年导致130万人死亡。1基于年度估计，HCC被称为最常见的肝脏相关癌症类型，75％-85％，其5年生存率小于20％，并且发生率与年道形率接近1。。1基于年度估计，HCC被称为最常见的肝脏相关癌症类型，75％-85％，其5年生存率小于20％，并且发生率与年道形率接近1。2,3最不可切除的HCC患者在晚期诊断出限制了治疗选择。4在这方面，有目标的全身疗法的发展是有希望的。5-7索拉非尼作为酪氨酸激酶抑制剂和lenvatinib被认为是一线治疗。 8,9他们的应答率不令人满意，中位总生存期为13.6个月。 10因此，新型治疗策略的研究变得至关重要。 研究越来越集中于开发基于HCC的免疫细胞疗法以来5-7索拉非尼作为酪氨酸激酶抑制剂和lenvatinib被认为是一线治疗。8,9他们的应答率不令人满意，中位总生存期为13.6个月。10因此，新型治疗策略的研究变得至关重要。研究越来越集中于开发基于HCC的免疫细胞疗法以来
2022; 18(1): 426-440。doi: 10.7150/ijbs.64640 研究论文 抗多种自然杀伤亚型的人类间充质干细胞工程
具有治疗前景的间充质干细胞 (MSC) 通常会被宿主的先天免疫细胞（包括自然杀伤 (NK) 细胞）迅速清除。人们已努力生成免疫逃逸的人类胚胎干细胞 (hESC)，其中通过缺陷的 β -2-微球蛋白 (B2M)（人类白细胞抗原 (HLA) I 类的共同单位）逃避 T 细胞免疫，并通过 HLA-E 或 -G 的异位表达抑制 NK 细胞。然而，NK 亚型在接受者之间甚至在不同的病理状态下都不同。有必要剖析和优化免疫逃逸细胞对 NK 亚型的功效。在这里，我们首先生成 B2M 敲除 hESC 并将其分化为 MSC（EMSC），并发现仅当通过可诱导慢病毒系统以剂量依赖性方式转导时，表达 HLA-E 和 -G 的 B2M -/- EMSC 才会出现 NK 抗性，而当它们插入安全港时则不会出现。在转导的 EMSC 中同时高水平表达的 HLA-E 和 -G 抑制了三种主要 NK 亚型，包括 NKG2A + / LILRB1 + 、NKG2A + / LILRB1 - 和 NKG2A - / LILRB1 + ，并且 IFN- γ 启动进一步增强了这种抑制作用。因此，这项研究设计了对多种 NK 亚型具有抗性的 MSC，并强调当转基因用于赋予宿主细胞新效应时，剂量很重要，尤其是对于治疗细胞逃避免疫排斥而言。
Neil Sankar3，医学博士； Austin B. Bigley3，博士
患有复发或难治性（RR）多发性骨髓瘤（MM）或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者的预后较差，最佳可用疗法后总体存活率通常不到12个月。需要更有效和可忍受的治疗方法。IDP-023是一种同种异体天然杀手细胞产品。通过自然表观遗传重编程，G-NK细胞是FCr1g阴性，并且在CD16参与后比常规NK细胞（CNK）表现出更高的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。此外，G-NK细胞对抑制性检查点NKG2A和表达高水平的激活受体NKG2C是阴性的，使其非常适合杀死表达HLA-E表达的靶细胞。
赋予IPSC衍生的墨水细胞具有多个基因编辑，以提高持久性和抗肿瘤功效
这种常见祖细胞库的关键特征是：敲除β2微球蛋白的敲除，以消除HLA-I表达（CD8 T细胞逃避）； CIITA敲除消除HLA-II表达（CD4 T细胞逃避）； HLA-E和HLA-G（NK细胞逃避）的敲击蛋白； IL-15/IL-15RA的敲击素以增强墨水持久性；单纯疱疹病毒酪氨酸激酶（HSV-TK）作为Ganciclovir响应性安全开关； psma胞外域的敲击蛋白可以使细胞追踪；高亲和力CD16的敲击蛋白与治疗性抗体结合时增强ADCC； NKG2D的敲击蛋白通过识别胁迫配体来增强肿瘤杀死； NKG2A和CD70的敲除可能增强细胞适应性/功能。工程的共同祖先将为多个墨水产品候选者提供起始材料。
针对 NK 细胞检查点受体或分子进行癌症免疫治疗
检查点阻断疗法，例如使用针对 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的抗体，可缓解肿瘤微环境中抑制性检查点对 T 细胞的抑制；从而在治疗不同类型的癌症时取得良好的效果。与 T 细胞一样，自然杀伤 (NK) 细胞抑制受体可作为 NK 细胞活化的检查点。在与受感染细胞、肿瘤细胞、树突状细胞和调节性 T 细胞上的同源配体相互作用后，来自这些受体的信号会严重影响 NK 细胞的活化和效应功能，导致 NK 细胞衰竭。使用拮抗性抗体 (Abs) 进行检查点抑制可以挽救 NK 细胞衰竭并激发其强大的抗肿瘤能力。最值得注意的是，通过增加 NK 细胞的频率和激活度可以增强对抗 PD-1 疗法的反应，从而提高多种癌症患者的总体生存率。此外，挽救 NK 细胞活性可以增强适应性 T 细胞的抗肿瘤活性。一些拮抗性抗体（例如抗 TIGIT 和抗 NKG2A 单克隆抗体）在癌症治疗中具有非凡的潜力，因为它们通过恢复 NK 和 T 细胞功能诱导强大的抗肿瘤免疫力。在这篇综述中，我们总结了肿瘤微环境中 NK 细胞的功能障碍以及控制 NK 细胞功能的关键 NK 细胞检查点受体或分子。我们特别关注通过阻断 NK 细胞检查点或将其与其他方法相结合以更有效地排斥肿瘤的最有前景的策略的最新进展。