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糖尿病性视网膜病：世纪末的视角
复杂的酶（Nathan和Xie 1994），以及NOS的六到八种同工型（Nathan and Xie 1994; Murad 1994; Murad 1994）已被从神经元，巨噬细胞和内皮细胞中鉴定出来。这些同工型被归类为本构或诱导。组成型同工型受Ca 2 +和钙调蛋白调节，代表了与稳态相关的一氧化氮产生的低输出途径。可诱导的NOS类型被内毒素和某些细胞因子激活，并且这种诱导被认为是一种产生一氧化氮的高含量机制，例如某些功能，例如宿主防御。在其作为神经调节剂的作用中，由本构神经元NOS引起的一氧化氮与N-甲基-O-Aspartate（NMDA）受体复合物有关。一氧化氮是通过激活NMDA受体门控离子通道引发的，该通道的一步可以增强Ca 2 +的流入到细胞中。ca 2 +然后用钙调蛋白与钙调蛋白结合，从而激活酶。激活的NOS可以将底物L-精氨酸转换为氧化物和L-甲氟氨酸。对一氧化氮在阿片类药物中的作用的兴趣 -
透明质酸酶诱导的基质重塑导致长期突触变化
细胞外脑空间含有水、溶解离子和多种其他信号分子。神经细胞外基质 (ECM) 也是细胞外空间的重要组成部分。ECM 由神经元、星形胶质细胞和其他类型的细胞合成。透明质酸是一种透明质酸聚合物，是 ECM 的关键成分。透明质酸的功能包括屏障功能和信号传导。在本文中，我们研究了酶促 ECM 去除急性期的生理过程。我们发现 ECM 去除剂透明质酸酶会同时触发膜去极化和钙离子急剧流入神经元。在中间神经元中，但在锥体神经元中，ECM 破坏后，自发动作电位激发频率迅速增加。N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的选择性拮抗剂可以阻断透明质酸酶依赖性钙离子进入，表明这些受体是观察到的现象的主要参与者。此外，我们还证实，在 ECM 去除的急性期，CA3 至 CA1 突触的 NMDA 依赖性长期增强作用增强。这些发现表明透明质酸是一种重要的突触参与者。
药房研究人员阐明了大脑如何处理触觉
Stobart补充说，触摸对象时人类在繁忙十字路口的高峰时段的流量就像高峰时段一样。“星形胶质细胞是将信息流向目的地的交通信号灯。当NMDA受体信号在星形胶质细胞中破坏时，就像左转的左转光一样。某些信息流可以通过交叉路口直接继续，但没有左转意味着某些信息无法达到目标。”
健康小鼠中的semaglutide给药改变了与压力和动机有关的行为
1。Knudsen，L。B. ＆lau，J. Liraglutide和Semaglutide的发现和发展。 正面。 内分泌。 10，155（2019）。 2。 Lau，J。等。 发现了曾经每周胰高血糖素的肽-1（GLP-1）类似物的semaglutide。 J. Med。 化学。 58，7370–7380（2015）。 3。 Blundell，J。等。 每周一次的半紫鲁丁对食欲，饮食的控制，食物偏好和体重的影响，对肥胖症患者的影响。 糖尿病肥胖。 METAB。 19，1242–1251（2017）。 4。 Petersen，J。等。 GLP-1指导的NMDA受体拮抗作用用于肥胖治疗。 自然629，1133–1141（2024）。 5。 Gabery，S。等。 Semaglutide通过分布式神经途径降低了啮齿动物的体重。 JCI Insight 5，（2020）。 6。 Chuong，V。等。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）模拟半卢比硫酸盐可减少饮酒并调节中央GABA神经传递。 JCI Insight 8，（2023）。 7。 Aranäs，C。等。 semaglutide降低了雄性和雌性大鼠的酒精摄入量和类似饮酒。Knudsen，L。B.＆lau，J.Liraglutide和Semaglutide的发现和发展。正面。内分泌。10，155（2019）。2。Lau，J。等。 发现了曾经每周胰高血糖素的肽-1（GLP-1）类似物的semaglutide。 J. Med。 化学。 58，7370–7380（2015）。 3。 Blundell，J。等。 每周一次的半紫鲁丁对食欲，饮食的控制，食物偏好和体重的影响，对肥胖症患者的影响。 糖尿病肥胖。 METAB。 19，1242–1251（2017）。 4。 Petersen，J。等。 GLP-1指导的NMDA受体拮抗作用用于肥胖治疗。 自然629，1133–1141（2024）。 5。 Gabery，S。等。 Semaglutide通过分布式神经途径降低了啮齿动物的体重。 JCI Insight 5，（2020）。 6。 Chuong，V。等。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）模拟半卢比硫酸盐可减少饮酒并调节中央GABA神经传递。 JCI Insight 8，（2023）。 7。 Aranäs，C。等。 semaglutide降低了雄性和雌性大鼠的酒精摄入量和类似饮酒。Lau，J。等。发现了曾经每周胰高血糖素的肽-1（GLP-1）类似物的semaglutide。J. Med。 化学。 58，7370–7380（2015）。 3。 Blundell，J。等。 每周一次的半紫鲁丁对食欲，饮食的控制，食物偏好和体重的影响，对肥胖症患者的影响。 糖尿病肥胖。 METAB。 19，1242–1251（2017）。 4。 Petersen，J。等。 GLP-1指导的NMDA受体拮抗作用用于肥胖治疗。 自然629，1133–1141（2024）。 5。 Gabery，S。等。 Semaglutide通过分布式神经途径降低了啮齿动物的体重。 JCI Insight 5，（2020）。 6。 Chuong，V。等。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）模拟半卢比硫酸盐可减少饮酒并调节中央GABA神经传递。 JCI Insight 8，（2023）。 7。 Aranäs，C。等。 semaglutide降低了雄性和雌性大鼠的酒精摄入量和类似饮酒。J. Med。化学。58，7370–7380（2015）。 3。 Blundell，J。等。 每周一次的半紫鲁丁对食欲，饮食的控制，食物偏好和体重的影响，对肥胖症患者的影响。 糖尿病肥胖。 METAB。 19，1242–1251（2017）。 4。 Petersen，J。等。 GLP-1指导的NMDA受体拮抗作用用于肥胖治疗。 自然629，1133–1141（2024）。 5。 Gabery，S。等。 Semaglutide通过分布式神经途径降低了啮齿动物的体重。 JCI Insight 5，（2020）。 6。 Chuong，V。等。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）模拟半卢比硫酸盐可减少饮酒并调节中央GABA神经传递。 JCI Insight 8，（2023）。 7。 Aranäs，C。等。 semaglutide降低了雄性和雌性大鼠的酒精摄入量和类似饮酒。58，7370–7380（2015）。3。Blundell，J。等。每周一次的半紫鲁丁对食欲，饮食的控制，食物偏好和体重的影响，对肥胖症患者的影响。糖尿病肥胖。METAB。 19，1242–1251（2017）。 4。 Petersen，J。等。 GLP-1指导的NMDA受体拮抗作用用于肥胖治疗。 自然629，1133–1141（2024）。 5。 Gabery，S。等。 Semaglutide通过分布式神经途径降低了啮齿动物的体重。 JCI Insight 5，（2020）。 6。 Chuong，V。等。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）模拟半卢比硫酸盐可减少饮酒并调节中央GABA神经传递。 JCI Insight 8，（2023）。 7。 Aranäs，C。等。 semaglutide降低了雄性和雌性大鼠的酒精摄入量和类似饮酒。METAB。19，1242–1251（2017）。 4。 Petersen，J。等。 GLP-1指导的NMDA受体拮抗作用用于肥胖治疗。 自然629，1133–1141（2024）。 5。 Gabery，S。等。 Semaglutide通过分布式神经途径降低了啮齿动物的体重。 JCI Insight 5，（2020）。 6。 Chuong，V。等。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）模拟半卢比硫酸盐可减少饮酒并调节中央GABA神经传递。 JCI Insight 8，（2023）。 7。 Aranäs，C。等。 semaglutide降低了雄性和雌性大鼠的酒精摄入量和类似饮酒。19，1242–1251（2017）。4。Petersen，J。等。 GLP-1指导的NMDA受体拮抗作用用于肥胖治疗。 自然629，1133–1141（2024）。 5。 Gabery，S。等。 Semaglutide通过分布式神经途径降低了啮齿动物的体重。 JCI Insight 5，（2020）。 6。 Chuong，V。等。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）模拟半卢比硫酸盐可减少饮酒并调节中央GABA神经传递。 JCI Insight 8，（2023）。 7。 Aranäs，C。等。 semaglutide降低了雄性和雌性大鼠的酒精摄入量和类似饮酒。Petersen，J。等。GLP-1指导的NMDA受体拮抗作用用于肥胖治疗。自然629，1133–1141（2024）。5。Gabery，S。等。Semaglutide通过分布式神经途径降低了啮齿动物的体重。JCI Insight 5，（2020）。6。Chuong，V。等。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）模拟半卢比硫酸盐可减少饮酒并调节中央GABA神经传递。JCI Insight 8，（2023）。7。Aranäs，C。等。 semaglutide降低了雄性和雌性大鼠的酒精摄入量和类似饮酒。Aranäs，C。等。semaglutide降低了雄性和雌性大鼠的酒精摄入量和类似饮酒。
主题：计算机断层造影术（CTA）心脏
esketamine（spravato）鼻喷雾首先在2019年3月获得食品药品监督管理局（FDA）和口服抗抑郁药的结合，用于治疗成人治疗耐药性抑郁症（TRD）。在2020年7月，FDA批准了与口服抗抑郁药结合使用的额外指示，即具有急性自杀念头或行为的大抑郁症（MDD）的抑郁症状的治疗。在获得FDA批准之前，2013年11月将Esketamine鼻喷雾剂授予TRD的突破性治疗指定，并在2016年8月具有自杀风险的MDD。esketamine是氯胺酮的活性异构体，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。对TRD缺乏共识的定义，但通常被定义为那些至少两种标准抗抑郁药治疗的人。然而，许多TRD患者失败了许多抗抑郁药，并且可能还对增强疗法进行了试验。治疗失败可能是缺乏初始反应，或者在初始反应后无法实现缓解。反应通常定义为在明显的抑郁量表上得分降低了50％，并且在明显的抑郁量表上，缓解量保持在一定得分以下，患者遭受抑郁症的症状很少（如果有的话）。在批准Esketamine鼻喷雾剂之前，唯一由FDA专门用于TRD批准的其他药物是Olanzapine和Fluoxetine的组合胶囊（品牌Symbyax）。，埃斯氨胺鼻喷雾是第一个获得FDA批准重大抑郁症的NMDA拮抗剂。Esketamine鼻喷雾剂也是批准管理急性自杀念头或行为的唯一批准的治疗方法。
GRIN Therapeutics 将公布 Honeycomb 临床试验数据
纽约，2024 年 11 月 21 日——治疗严重神经发育障碍的疗法开发领域的领导者 GRIN Therapeutics Inc. 今天宣布，它将展示该公司 1b 期 Honeycomb 临床试验的结果，该试验评估了该公司在研的 GluN2B 负变构调节剂 radiprodil 在治疗具有功能获得 (GoF) 变异的 GRIN 相关神经发育障碍方面的效果。海报展示将于 12 月 6 日至 10 日在加利福尼亚州洛杉矶举行的美国癫痫协会 (AES) 年会上举行，还将包括对计划于 2025 年初启动的雷迪普地尔计划中的 3 期临床试验的拟议设计的审查。 展示详情： 标题：药代动力学、安全性/耐受性以及个体滴定雷迪普地尔剂量对 GRIN 相关疾病儿童癫痫发作频率和行为的影响：顶级多中心研究数据 展示者：Pierandrea Muglia 医学博士，GRIN Therapeutics 创始人 会议日期/时间：12 月 7 日星期六，太平洋标准时间下午 12:00 – 6:00 有关会议的更多信息，请访问 AES 网站。关于雷地普地尔：雷地普地尔是一种在研的、选择性的强效负变构调节剂，可作用于 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体亚型 2B (NR2B 或 GluN2B)。非临床研究表明，雷地普地尔可有效选择性地调节 NMDA NR2B 或 GluN2B。雷地普地尔还在多种体外和体内临床前癫痫和癫痫模型中表现出抗癫痫作用，特别是在 GluN2B-NMDA 传输增强的模型中，这种现象可能出现在 GRIN 相关神经发育障碍的功能获得 (GoF) 突变中。对从结节性硬化症 (TSC) 和局灶性皮质发育不良 (FCD) 病变中提取的脑组织进行体外分析，结果显示 GluN2B- NMDA 表达增强，支持了雷迪普地尔控制这些疾病中癫痫发作的潜在能力。关于 GRIN Therapeutics：GRIN Therapeutics 致力于研究和开发儿童神经发育障碍的精准疗法，旨在为患者和护理人员带来希望。该公司致力于为神经发育障碍患者开发新型疗法，目前正在进行两项临床试验，以评估雷迪普地尔对 GRIN 相关神经发育障碍和其他神经系统疾病（包括结节性硬化症 (TSC) 和局灶性皮质发育不良 (FCD) II 型）的潜在治疗效果。GRIN Therapeutics 是 Neurvati Neurosciences 的附属公司，后者是 Blackstone Life Sciences (BXLS) 的投资组合公司。欲了解更多信息，请访问 www.grintherapeutics.com。关于 Neurvati Neurosciences
右美沙芬与安非他酮的组合...
主要重点是神经发生和神经塑性，这已被证明受谷氨酸GIC传播的影响。在2022年，食品和药物管理批准了Auvelity，它结合了Dextrometh Orphan，NMDA受体拮抗剂与Bupropion，一种去甲肾上腺素 - 多巴胺再摄影抑制剂。作为CYP2D6抑制剂，安非他酮延长了右美甲芬的半衰期。这种有益的相互作用允许右美甲肾上腺整日保持治疗浓度。临床研究表明，与其他药理治疗相比，它有效治疗成人重度抑郁症，副作用很少。结论。右美甲肾和安非他酮的结合是对抑郁症的有效治疗方法，几乎没有副作用和迅速的作用。
雌激素对大脑的作用
除了影响下丘脑和其他与生殖有关的脑区外，卵巢类固醇还对整个脑部、血清素通路、儿茶酚胺能神经元、基底前脑胆碱能系统以及海马结构（一个与空间记忆和陈述性记忆有关的脑区）产生广泛影响。因此，卵巢类固醇对情感状态和认知有可测量的影响，对痴呆症有影响。本综述讨论了两种作用；这两种作用似乎都涉及卵巢激素的基因组作用和非基因组作用的结合。首先，血清素系统的调节似乎与中脑缝中雌激素和孕激素敏感神经元的存在以及血清素神经元投射轴突的脑区中可能存在的非基因组作用有关。其次，卵巢激素在雌性大鼠 4 至 5 天的发情周期内调节海马 CA1 区突触的周转。雌二醇诱导新的兴奋性突触形成，涉及 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体，而这些突触的下调涉及细胞内孕激素受体。一种新的快速放射免疫细胞化学方法通过标记和量化所涉及的特定突触和树突分子，使突触形成的证明成为可能。虽然 NMDA 受体激活是突触形成的必要条件，但抑制性中间神经元可能发挥关键作用，因为它们表达核雌激素受体-α (ER)。雌激素也可能局部调节突触形成的兴奋性锥体神经元中突触接触位点的事件。事实上，最近的超微结构数据显示，在海马主细胞、轴突、轴突末端和神经胶质突起上的部分树突棘内存在核外 ER 免疫反应。特别是，ER 在树突中的存在与突触形成的模型相一致，在该模型中，树突的假足长出以寻找新的突触接触，雌激素通过第二信使系统调节局部转录后事件。
用于开发新型阿片类和非阿片类镇痛疗法的受体和分子靶点
选择仍然有限（2）。尽管 μ 受体阿片类药物仍然是控制疼痛的主要药物，但持续的阿片类药物泛滥刺激了对替代疗法的研究。目前正在努力重新配制药物，以限制副作用和成瘾风险，同时其他研究侧重于内源性疼痛通路，以指导新型止痛药的开发（3）。整个神经系统中已经发现了止痛疗法的新靶点。几种离子通道受体参与通过外周神经元的疼痛传递，包括电压依赖性钠通道（Nav1.7、Nav1.8）的异构体、电压依赖性钙通道（Cav2.2）和瞬时受体电位香草酸-1（TRPV1）受体（4-6）。参与多系统信号传导的其他分子，如一氧化氮、前列腺素 E2 (PGE2) 和白细胞介素 6 (IL-6)，介导炎症和痛觉神经可塑性重塑 (7- 9)。在中枢神经系统中，疼痛感觉被认为涉及 μ-阿片类药物、κ-阿片类药物、δ-阿片类药物、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 和大麻素受体活性 (10-12)。随着新技术的实现，其他方法现在旨在修改神经营养因子信号传导、表观遗传乙酰化或疼痛基因组 (13-15)。本篇对现有文献的叙述性回顾旨在描述几种有望成为新型镇痛疗法潜在靶点的受体和机制，包括初级传入神经、电压门控钠通道抑制剂、电压门控钙通道阻滞剂、TRPV1 靶点、全身介质、一氧化氮合酶抑制剂、微粒体前列腺素 E 合酶 1 (mPGES-1) 抑制剂、IL-6 抑制剂、中枢疼痛通路、κ -阿片类药物激动剂、δ -阿片类药物激动剂、NMDA 受体拮抗剂、大麻素、脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 抑制剂、抗神经生长因子 (NGF) 抗体和各种基因干预。