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通过设计分子大小和半衰期来优化蛋白质-药物偶联物的抗肿瘤功效
尽管一些抗体-药物偶联物已获批用于癌症治疗，但它们的临床成功率并不令人满意，因为治疗窗口非常小，受偶联物和释放毒素的靶向和脱靶毒性影响。因此，必须探索具有系统研究的分子参数的其他形式以增加其治疗窗口。在这里，我们专注于有效分子量。为了生成具有精确定义的药物载量和可调药代动力学的偶联物，我们使用设计的锚蛋白重复蛋白 (DARPins)，与不同长度的非结构化多肽融合，以产生具有任何所需半衰期的蛋白质，以确定具有最佳疗效的蛋白质。我们生成了一种 EpCAM 靶向 DARPin-MMAF 偶联物，与不同长度的 PAS 或 XTEN 融合，以及一系列匹配的非结合 DARPin 对照，以解释增强的渗透性和保留 (EPR) 效应，在小鼠中的半衰期覆盖从几分钟到 20.6 小时。所有结合物均以高纯度生产，在人类肿瘤细胞培养中表现出高特异性和细胞毒性，IC 50 值在低 nM 范围内，与多肽类型和长度无关。由于其纯化更简便，PASylated 结合物在携带 HT29 肿瘤异种移植的裸鼠中进行了测试。无论其大小如何，所有 PASylated 结合物在以 300 nmol/kg 重复全身给药后均具有良好的耐受性。我们发现具有中等大小和半衰期的结合物表现出最强的抗肿瘤作用，并推断这种作用是血清半衰期和肿瘤内扩散的折衷，因为结合率和亲和力基本相同，而外渗仅起很小的作用。
COFE2O4装饰石墨烯/C18官能化的介孔二氧化硅纳米复合材料制备了牛肉中异丙嗪的磁性富集和电化学检测
异丙嗪（PHZ）被用作兽医中的镇静剂，其残留物可能威胁到人类的健康。PHz的电化学检测是适合在该领域应用的方法。然而，由于基质干扰，传统的电分析很难直接在肉样品中进行。这项工作将磁性固相提取和差异脉冲伏安法整合，以高度敏感和选择性地确定牛肉和牛肉肝脏中的PHZ。COFE 2 O 4 /用C 18功能化的介孔二氧化硅（mg@msio 2 -c 18）涂有含量的石墨烯，合成为分散的磁吸附剂以提取Phz。用氮掺杂的空心碳微球（HCM）修饰的磁性玻璃碳电极通过PHz吸引Mg@MSIO 2 -C 18，并直接检测PHZ而无需洗脱程序。mg@MSIO 2 -C 18可以分离PHz，以避免杂质在引起检测时的干扰，并在磁电上集中PHZ。此外，使用HCM的电极修饰可以扩增PHz的电化学信号。最后，集成的PHZ测定方法表现出较宽的线性范围从0.08μmol/L到300μmol/L，检测到9.8 nmol/l的低极限。牛肉样品分析提供了出色的恢复，这表明该方案有望在真实肉类样本中快速和现场检测PHZ©2023©2023由Elsevier B.V.代表中国化学学会和中国医学学院的Materia Medica Institute，中国医学科学院出版。
睾丸激素和2型糖尿病预防
通过雄激素受体作用的睾丸激素，以及通过芳香二醇（雌激素受体的激活剂）在脂肪组织，骨骼和骨骼肌生物学中起关键作用。这反映在将肥胖症和葡萄糖代谢无序代谢与较低的血清睾丸激素浓度和男性2型糖尿病（T2D）风险增加的流行病学研究中。睾丸激素还调节红细胞增多症，血管内皮和平滑肌细胞功能，对血细胞比容和心血管系统产生潜在的影响。预防2型糖尿病（T4DM）研究的睾丸激素招募了50岁及以上的男性，腰围为95厘米或超过95厘米或以上，葡萄糖耐受性受损或新诊断的T2D，以及血清睾丸激素浓度（如化学抗化学睾丸激素浓度（通过化学发光免疫量测量）该研究报告说，与安慰剂相比，在生活方式计划的背景下，对睾丸激素的1000 mg进行了为期2年的1000毫克，在3个月的肌肉内治疗，与安慰剂相比，T2D诊断的可能性降低了40％。这种作用伴随着空腹血糖的降低，并与人体成分，手柄强度，骨矿物质密度和骨骼微观结构的有利变化相关，而不是HbA1c，HBA1C是血糖控制的红细胞依赖性量度。没有信号发生心血管不良事件。With the objective of informing translational science and future directions, this article discusses mechanistic studies underpinning the rationale for T4DM and translational implications of the key outcomes relating to glycaemia, and body composition, together with effects on erythrocytosis, cardiovascular risk and slow recovery of the hypothalamo–pituitary–testicular axis.
心血管疾病风险评估 AHS – G2050
• 有过早发生 ASCVD 的家族史（男性，年龄 <55 岁；女性，年龄 <65 岁） • 原发性高胆固醇血症（LDL-C，160-189 mg/dL [4.1-4.8 mmol/L]；非 HDL-C 190–219 mg/dL [4.9–5.6 mmol/L]）• 代谢综合征（腰围增加、甘油三酯升高 [>150 mg/dL]、血压升高、血糖升高和低 HDL-C [男性 <40 mg/dL；女性 <50 mg/dL] 是因素；3 个因素加起来即可诊断）• 慢性肾脏疾病（eGFR 15–59 mL/min/1.73 m2，有或无白蛋白尿；未接受透析或肾移植治疗）• 慢性炎症性疾病，如牛皮癣、RA 或 HIV/AIDS • 过早绝经史（40 岁之前）和妊娠相关疾病史，这些疾病会增加后期 ASCVD 风险，如先兆子痫 • 高危种族/民族（例如南亚裔）• 脂质/生物标志物：与ASCVD 风险 • 持续升高的原发性高甘油三酯血症 (≥175 mg/dL) • 高敏 C 反应蛋白升高 (≥2.0 mg/L) • Lp(a) 升高：测量的相对指征是过早发生 ASCVD 的家族史。Lp(a) ≥50 mg/dL 或 ≥125 nmol/L 构成风险增强因素，尤其是在较高水平的 Lp(a) 下 • apoB 升高 ≥130 mg/dL：测量的相对指征是甘油三酯 ≥200 mg/dL。水平≥130 mg/dL 对应于 LDL-C ≥160 mg/dL 并构成风险增强因素 • ABI <0.9
与糖尿病相关的脚病 - 内分泌学杂志
通过雄激素受体作用的睾丸激素，以及通过芳香二醇（雌激素受体的激活剂）在脂肪组织，骨骼和骨骼肌生物学中起关键作用。这反映在将肥胖症和葡萄糖代谢无序代谢与较低的血清睾丸激素浓度和男性2型糖尿病（T2D）风险增加的流行病学研究中。睾丸激素还调节红细胞增多症，血管内皮和平滑肌细胞功能，对血细胞比容和心血管系统产生潜在的影响。预防2型糖尿病（T4DM）研究的睾丸激素招募了50岁及以上的男性，腰围为95厘米或超过95厘米或以上，葡萄糖耐受性受损或新诊断的T2D，以及血清睾丸激素浓度（如化学抗化学睾丸激素浓度（通过化学发光免疫量测量）该研究报告说，与安慰剂相比，在生活方式计划的背景下，对睾丸激素的1000 mg进行了为期2年的1000毫克，在3个月的肌肉内治疗，与安慰剂相比，T2D诊断的可能性降低了40％。这种作用伴随着空腹血糖的降低，并与人体成分，手柄强度，骨矿物质密度和骨骼微观结构的有利变化相关，而不是HbA1c，HBA1C是血糖控制的红细胞依赖性量度。没有信号发生心血管不良事件。With the objective of informing translational science and future directions, this article discusses mechanistic studies underpinning the rationale for T4DM and translational implications of the key outcomes relating to glycaemia, and body composition, together with effects on erythrocytosis, cardiovascular risk and slow recovery of the hypothalamo–pituitary–testicular axis.
增加食物强化会降低发生率吗？
摘要本文回顾了有关维生素D在1型糖尿病（T1DM）起源中的作用的数据，并考虑了以下假设：维生素D的效率会增加T1DM的发病率。维生素D对免疫细胞具有可抑制自身免疫性的作用，并保存抗感染作用。地理纬度和诊断季节和出生季节都会影响病例数，这很可能是通过UVB阳光对维生素D合成的影响。其他因素，例如季节性病毒感染，可能很重要。血清浓度为25（OH）维生素D主要发现T1DM的诊断较低。维生素d的缺乏率很常见，尤其是在英国。从大多数南部国家的非糖尿病对照中维生素D浓度的数据估计，估计人口平均血清25（OH）D浓度与低T1DM发病率相关的浓度> 80 nmol/l。在英国实现这一目标将需要每天用1500-2000 IU维生素D补充当前摄入量。增加的食物富度将是最有效的方法。基于有限数据的估计值表明，这可能会使T1DM的发生率降低25-30％。BR J糖尿病2023; 23：39-44关键词：1型糖尿病，维生素D，食物补充剂简介维生素D在自身免疫性疾病和1型临床型糖尿病（T1DM）中的作用仍然存在争议；而且应该做什么。这篇评论局限于最新发表的数据，这些数据来自各个学科，这些数据影响了这一问题。维生素D的免疫调节作用T1DM的组织学标志是
TAQ-B DNA聚合酶
蛋白质的来源：一种重组大肠杆菌菌株，携带来自嗜热有机体Thermus aquaticus YT-1的TAQ DNA聚合酶基因。单位定义：1个单位定义为将在75°C的30分钟内将10 nmol的DNTP纳入酸 - 不溶性材料的酶。分子量：93,910 Daltons质量控制分析：使用2倍连续稀释方法测量单位活动。在1X反应缓冲液中制成酶的稀释液，并将其添加到含有小腿胸腺DNA，25 mM TAPS（pH 9.3），50 mM KCl，2.0mm MGCL2，1 mM DTT，3H-DTTP和100 µm DNTP的50 µL反应中。 在75°C下孵育10分钟，浸入冰上，并使用Sambrook和Russell的方法进行分析（Molecular Cloning，V3，2001，pp。 A8.25-A8.26）。 蛋白浓度（OD 280）由OD 280吸光度确定。 通过浓缩和稀释酶溶液的SDS-PAGE评估物理纯度，然后进行银色染色检测。 通过比较浓缩样品中污染物带的聚集质量与稀释样品中蛋白蛋白蛋白带的质量来评估纯度。 单链核酸酶在含有放射性标记的单链DNA底物的50 µL反应中确定，在37°C下孵育4小时4小时。 双链外切核酸酶在50 µL反应中确定，该反应含有放射性标记的双链DNA底物和10 µL的酶溶液在37°C下孵育4小时。 双链核酸内切酶在50 µL反应中确定，该反应含有0.5 µg质粒DNA和10 µL的酶溶液在37°C下孵育4小时。在1X反应缓冲液中制成酶的稀释液，并将其添加到含有小腿胸腺DNA，25 mM TAPS（pH 9.3），50 mM KCl，2.0mm MGCL2，1 mM DTT，3H-DTTP和100 µm DNTP的50 µL反应中。在75°C下孵育10分钟，浸入冰上，并使用Sambrook和Russell的方法进行分析（Molecular Cloning，V3，2001，pp。A8.25-A8.26）。蛋白浓度（OD 280）由OD 280吸光度确定。物理纯度，然后进行银色染色检测。通过比较浓缩样品中污染物带的聚集质量与稀释样品中蛋白蛋白蛋白带的质量来评估纯度。单链核酸酶在含有放射性标记的单链DNA底物的50 µL反应中确定，在37°C下孵育4小时4小时。双链外切核酸酶在50 µL反应中确定，该反应含有放射性标记的双链DNA底物和10 µL的酶溶液在37°C下孵育4小时。双链核酸内切酶在50 µL反应中确定，该反应含有0.5 µg质粒DNA和10 µL的酶溶液在37°C下孵育4小时。
宿主 - 肠肠微生物组co
抽象的客观肠道微生物产物参与宿主代谢的调节。在人类和实验研究中，我们探讨了肝酯（肝苯甲酸酯2期结合产物）的潜在作用，作为代谢健康的标志物和介体。Design In 271 middle-aged non-diabetic Danish individuals, who were stratified on habitual dietary intake, we applied 1 H-nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy of urine samples and shotgun-sequencing- based metagenomics of the gut microbiome to explore links between the urine level of hippurate, measures of the gut microbiome, dietary fat and markers of metabolic health.在慢性皮下注射狂热的肥胖小鼠的机理实验中，我们测试了嬉皮士和代谢表型之间的因果关系。在人类的研究中结果，我们表明尿液上的尿液与微生物基因丰富度和微生物二苯甲酸酯生物合成途径的功能模块的正相关，与Ruminococaccacacacecaceae或prepotella entotypes相比，在杆菌2型中，其中一种在bacteroides 2 enterotype中的普遍性较小。通过饮食分层，我们确定了一部分研究参与者，这些参与者消耗了富含饱和脂肪的饮食，在这种饮食中，尿液上的hippurate浓度独立于基因丰富度，与代谢健康有关。在高脂喂养的小鼠实验中，我们通过慢性输注（20 nmol/day）来证明因果关系，从而提高了葡萄糖耐受性和增强的胰岛素分泌。结论我们的人类和实验研究表明，高尿肥大的浓度是代谢健康的一般标志，在高脂饮食引起的肥胖症的背景下，嬉皮士有助于代谢改善，强调其作为代谢健康的中级潜力。
胎盘脂肪酸代谢和妊娠糖尿病大鼠模型中的转运
妊娠糖尿病（GDM）是一种在妊娠期间触发的胰岛素耐药性增强的形式。本研究研究了胰岛素抵抗如何改变瘦长GDM模型中胎盘长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）的转运和代谢。怀孕的Sprague Dawley大鼠用S961，一种胰岛素受体拮抗剂（每天30 nmol/kg S.C.）或妊娠日（GD）7至20的媒介物。每天的产妇体重，食物和水的摄入量。血压评估和葡萄糖耐量测试是在GD20上进行的。胎儿血浆和胎盘在GD20上收集，并使用LC-MAS光谱法处理进行脂肪酸测量。使用RT 2 Profiler PCR阵列评估脂肪酸代谢相关基因的表达。结果通过QRT-PCR验证。孕妇大鼠中用S961的胰岛素受体阻断导致葡萄糖不耐症，空腹葡萄糖和胰岛素水平升高。母体体重增加，食物和摄入量没有影响；但是，S961显着提高了孕产妇的血压和心率。胎盘N3和N6 LCPUFA浓度分别显着降低了8％和11％，但它们在胎儿血浆中的水平增加了15％和4％。rt 2个剖面阵列显示，与脂肪酸β-氧化有关的10个基因的胎盘表达（ACAA1A，ACADM，ACOT2，ACOX2，ACOX2，ACSBG1，ACSBG1，ACSL4，ACSM5，CPT1B，ECI2，EHHADH，EHHADH）和3个与Fatty Acid Acid Acid Acid fortremational（Fab Acid Patherey Patherefeartiment）（Faby Actremight Patherefect）。总而言之，缺乏胰岛素作用增加了与胎盘脂肪酸β-氧化和转运相关的基因表达，而LCPUFA转移到胎儿。向胎儿延伸的脂质水平的增加可能导致脂肪肥胖和后期代谢功能障碍。
内部和渗透性碳酸盐中的不同微生物群落支持甲烷和新型PMMO多样性的长期厌氧氧化
图1来自DEL MAR和SMM800的甲烷渗氧化甲烷的厌氧甲烷氧化活性。原位AOM指标和CH 3 D速率测量值表征低到高AOM活性碳酸盐。a）渗透碳酸盐收集站点Del Mar（浅绿色标记）和圣莫尼卡Mound 800（SMM800，深绿色标记）位于相距129公里。从Google Maps获得的地图。b）生物地球化学渗透碳酸盐设置。c）c）del mar露头，R1和R2的原位图像起源于顶部，R3和R4，从较近的沉积物。d）R9，来自附近的Del Mar区域，硫化垫有氧化垫。e）烟囱和f）原塑料是两个类似化学的结构，是从圣莫尼卡丘800的不同侧收集的。烟囱恢复后用甲烷积极冒泡。对于比例尺，图像中的红色激光点相距29厘米。g）基于：CH 3 D + SO 4 2-HCO 3- + HS- + HDO，在与单氧化甲烷的缺氧孵育中测量的厌氧甲烷激活率（NMOL D CM -3 D -1）。我们在五个时间点上测量了水的ΔD，除非另有说明，否则从线性增加的速率计算了速率。错误条显示了从线性回归计算出的K的标准误差。分别将带有不同颜色的R9，R9.1和R9.2的两个子样本孵育为AOM速率。无法重建用于费率的R9件的方向。在最后一个时间点（T4）硫化物进行测量，并在R9.1，Chimlet顶部，中间，底部和原子质表面中检测到。在检测下，冲浪。*在T4上仅检测到背景高于背景的氘，表明R2和R3。，B.D。的非线性增加。表面，int。内部，BTM。底部