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摘要：人类免疫缺陷病毒类型1（HIV-1）的逆转录酶（RT）是转化单链VIR div>的必需酶
摘要：人免疫缺陷病毒类型1（HIV-1）的逆转录酶（RT）是必需的酶，将单链病毒RNA基因组转化为双链病毒病毒DNA。非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIS）对于开发新型有效抑制剂而引人入胜，因为它们具有很高的敏感性和高特异性。但是，发生突变引起的耐药性的快速发展。如今，影响HIV-1 RT突变的新型nnrtis具有挑战性。在这项研究中，一些新的NNRTI被研究如下。 （1）发现一系列的NNRTIS吡嗪酮可活跃于野生型HIV-1 RT，其中一些也对突变的HIV-1 RT也有效。因此，需要吡唑酮与HIV-1 RT的特异性结合模式，以暗示针对野生和突变的HIV-1 RT的新型有效nnrtis的设计。已经应用了分子对接，3D-QSAR和量子化学计算的组合。选择了每个吡嗪酮的对接构象来构建COMFA和COMSIA模型。这两个模型都表明，在氨基苯基位置处的取代基更喜欢笨重，吸电子，H-copceptor和不利的疏水基团。此外，在化合物No之间获得的相互作用能量。9和量子化学计算的结合口袋显示与GLU138（b）的重要相互作用。使用6-31G（D），6-31G（D，P），6-311G（D）和6-311G（D）和6-311G（D）（D，P）基集，使用B3LYP和MP2方法计算B3LYP和MP2方法之间的相互作用能与BSSE进行。（2）HIV-1逆转录酶抑制剂的相互作用，S-3-乙基-7-氟-4-异丙氧基 - carbonyl-3,4-二氢 - Quinoxalin-2（1H）-Nyoxalin-2（1H）-One（1H） - 酮（GW420867X）（GW420867X），并使用野生型HIV-1 RT结合袋，使用量化量化量。尤其是，使用各种模型计算出与抑制剂结合的最重要氨基酸的相互作用能量，以评估必须考虑哪些终止残基。最佳结果证实了GW420867X通过铵基和Lys101的骨架原子之间的氢键形成了与Lys101最重要的相互作用。结果对于描述NNRTIS的结合模式并提出了新的有效NNRTIS的设计。
纳米治疗和艾滋病毒：四十年的感染探索利用纳米医学技术进行药物开发
自首次临床发现 HIV 感染以来，我们已经见证了人类为治愈或根除 HIV 感染而奋斗的四十年。各种已开发的药物，如核苷逆转录酶抑制剂 (NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、杀微生物剂等，都存在已知的局限性，例如单独使用时会产生副作用和产生耐药性，以及隐藏的病毒储存器，这为纳米医学相关系统的参与打开了大门，特别是针对 HIV 感染的潜伏部位。纳米技术载体，如脂质体、树枝状聚合物、金属纳米颗粒、聚合物纳米胶囊/颗粒、表面活性剂和靶向载体，已成为广泛研究的一部分，用于在实际环境中递送 NRTIs、NNRTIs、杀微生物剂和 siRNA。四十年来，针对艾滋病毒感染的潜在治疗方法的研究处于领先地位，需要对纳米技术进行合理的评估，才能找到拯救生命的切实可行的解决方案。
抗病毒研究-HIV耐药性数据库</div>
背景：体外通过实验对于抗逆转录病毒（ARV）药物的发展至关重要。Methods: We created an online database containing data from 102 published studies in which HIV-1 or HIV-2 was cultured with increasing concentrations of the FDA-approved nucleoside RT inhibitors (NRTIs), nonnucleoside RT inhibitors (NNRTIs), integrase strand transfer inhibitors (INSTIs), protease inhibitors (PIs), capsid inhibitor （CAI）Lenacapavir和核苷RT易位抑制剂（NRTTI）Islatravir。We summarized the mutations selected in the subset of passage experiments with NRTIs lamivudine (3TC), emtricitabine (FTC), abacavir (ABC), tenofovir (TFV), and zidovudine (AZT), NNRTIs doravirine (DOR), efavirenz (EFV), and rilpivirine （RPV），Instis Bictegravir（BIC），CaboteGravir（Cab）和Dolutegravir（DTG）和Pis Atazanavir（ATV），Darunavir（DRV）和Lopinavir（LPV）。将选择在体外选择的突变与在接受相同ARV的人中选择的突变进行了比较。结果：27个研究描述了89个用3TC，FTC，ABC，TFV或AZT传递的野生型分离株的实验； 16项研究描述了89个通过EFV，RPV或DOR传递的实验。 11项研究描述了76个通过BIC，CAB或DTG进行的实验。六项研究描述了33个通过ATV，LPV或DRV传递的实验。除了几个例外，在两个或多个实验中选择的突变是在接受相同ARV的人中选择的最常见的突变之一。结论：我们创建了一个已发表的ARV体外选择实验的数据库。突变通常可以预测在接受相同ARV的人中观察到的突变。但是，体外和体内环境之间的突变频率存在显着差异。
结核病的治疗和管理
治疗和管理•患有HIVºRIF的患者不应用于接受大多数抗HIV蛋白酶抑制剂（PIS）和非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIS）的患者。RFB；可能需要调整RFB剂量以同时给予某些抗HIV PI和NNRTIS。RIF可与核苷逆转录酶抑制剂（NRTIS）一起使用。请咨询专家。• RIPE treatment regimen º Doses should not be divided º Use EMB with caution in children whose vision cannot be monitored º Discontinue EMB when susceptibility to INH and RIF is demonstrated with good clinical response º Discontinue PZA after the Initial Phase - 8 weeks ( see treatment table for number of doses ) - unless there is resistance to either INH or RIF or lack of clinical response • Drug resistance º Mono-drug resistant disease可能需要改变治疗方案。寻求专家咨询。º多药抗性疾病（对INH和RIF的抗性）需要个性化的治疗方案并延长治疗。寻求专家咨询。•对肺结核患者的痰监测º进行至少每月进行痰液监测，直到连续2种持续的痰培养物变为阴性。ºEDOH建议与结核病专家咨询，以便在初始阶段结束时仍然是痰培养阳性的任何人。 •正在进行的评估ºEDOH建议与结核病专家咨询，以便在初始阶段结束时仍然是痰培养阳性的任何人。•正在进行的评估
艾滋病毒耐药性
在乌干达，自 21 世纪初以来，卫生部 (MoH) 逐步推行公共部门抗逆转录病毒治疗 (ART) 计划，通过经认可的医疗机构提供免费 ART。接受 ART 治疗的人数已从 2003 年的 20,000 人增加到 2017 年底的 1,000,000 多人 (3)。2014 年，卫生部采纳了世卫组织/联合国艾滋病规划署 2020 年目标，截至 2017 年底，估计乌干达有 1,324,685 名艾滋病毒感染者 (3)。其中 1,189,811 人 (90%) 知道自己的艾滋病毒状况；在知道自己的艾滋病毒状况的人中，1,140,420 人 (96%) 正在接受治疗，在接受治疗的人中，992,165 人 (87%) 病毒得到抑制 (3)。 2016 年，乌干达对开始或重新开始 ART 治疗的成年人进行了一项 HIVDR 调查，结果显示总体加权 HIVDR 患病率为 18.2% (4)，其中非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 患病率最高，为 14.1% (4)。
在患有HIV的成年人和青少年中使用抗逆转录病毒药物的指南
•尽管有密集的依从性，有些艾滋病毒的人仍无法对口腔艺术进行病毒抑制。长期可注射的Cabotegravir和Rilpivirine（LA CAB/RPV）的完整方案已在该人群中使用，尽管长期疗效数据受到限制。基于非常有限的数据，该小组建议在某些患有持久病毒衰竭的人中使用LA CAB/RPV使用，尽管对口腔艺术的强烈依从性支持，他们没有抵抗CAB或RPV的证据，并且在提供者和HIV的人（CIIII）之间进行了共同的决策。该小组指出，如果在LA CAB/RPV上发生病毒衰竭，则艾滋病毒及其提供者的人必须意识到产生对NNRTIS的耐药性的重大风险，尤其是集成酶链转移抑制剂（Instis）。这种耐药性可能会限制未来的治疗选择，也可能导致HIV传播。
Biktarvy® 在基线 NRTI 耐药中的应用
一项 3 期、随机、双盲、多中心、阳性对照研究评估了 BIC/FTC/TAF（n=284）与 DTG + FTC/TAF（n=281）在 VS PWH 中的疗效，包括那些已知 BL 耐药突变的患者。符合条件的参与者是目前正在接受 DTG + FTC/TAF 或 DTG + FTC/TDF 治疗的人，如果不知道或怀疑有 NRTI-R，则 HIV-1 RNA <50 c/mL 持续 ≥3 个月，如果已知或怀疑有 NRTI-R，则持续 ≥6 个月，并且在使用含 INSTI 的方案治疗期间没有记录 INSTI-R 或确认的 VF。允许已知或怀疑对 NRTI、PI 和/或 NNRTI 有耐药性。主要终点是 FDA Snapshot 分析时第 48 周血浆 HIV-1 RNA ≥50 c/mL 的参与者比例，预先指定的非劣效性边际为 4%。参与者以 1:1 的比例随机分配到 BIC/FTC/TAF 或 DTG + FTC/TAF；根据历史基因型按 NRTI-R 类别进行随机分层。
引用Murray MM，Fakhouri L，Harpe SE。元I-Insti：在Hibitor给药中的整合酶链转移后的代谢不良事件
有几项研究可用来描述Insti类对体重的影响。对八项临床试验的Art-Ne-Ne-Neive PWH进行了汇总分析，包括超过10,000人年的随访，报道该研究所类别与PIS和NNRTIS相比，体重增加更多。8一项研究比较了1588 PWH启动基于Insti或PI的HIV方案后的体重增加，以进行9.3个月的中位随访。9 PWH开始的Insti的PWH的平均体重增加1.3千克，重量> 5％的PRO部分比启动PI-基于PI-基于PI-GEA的pwh。9的体重增加和BMI在切换到一个没有肥胖症的HIV的1500个WOM EN的研究中，在切换到一个研究中的女性中（有或没有替诺福韦的a fenofovir alafenamide）增加了体重和BMI。10，他改用基于Insti的方案，平均亚us型中央脂肪组织面积增加了约3倍（P = 0.011），并且内脏脂肪组织面积增加了7倍（P <0.001）。11一项现实世界回顾性研究比较了PWH的体重增加，以Darunavir/cobicistat/cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafena Mide（n = 452）与PWH中的体重增加，以Bictegravir/Emtricegravir/Emtricegrabine/Tenofofovir Alafecir alafafenamide（n = 497）和重量较大的重量（l Meath in Sport 2） p <0.01）。12
HIV-1 DNA测试在病毒血症患者中比HIV-1 RNA测试识别更多的耐药性
抗抗性相关的主要和次要突变与核OS（T）IDE和非核苷逆转录酶抑制剂（NRTIS和NNRTIS），蛋白酶抑制剂（PIS）和综合酶抑制剂（INIS）通过Sanger（现象GLES GRESSENSE gt insensense，Ontosense，Onagrive Biogence）鉴定如前所述[51]如前所述。从全血EDTA SAM PLE中提取基因组DNA后，进行HIV-1 POL区域的一式三份嵌套聚合酶链反应放大。放大器，然后在Illumina Miseq平台上进行2×150个基本配对末端测序。配对末端读数被连接在一起，并以密码子感知方式将读数与NL43 GenBank：KM390026.1参考序列对齐。质量指标已适当，以在所有位置进行终止对齐覆盖> 1000倍，并且在所有位置上> 30 phred评分。一种幼稚的贝叶斯分类模型用于单独评估apobecec诱导的g的证据。超级读数，并评估其余的读数的变异频率。报告阈值设定为10％，以最大程度地减少ApoBec诱导的超伪阳性的影响。对于在不太可能发生APOBEC诱导的变化的位置发生的耐药性突变，最小报告阈值为3％。基于基因型的抗病毒（ARV）易感性评估是使用专有的ALGO RITHM进行的，该ALGO RITHM合并了每种药物的临床试验数据，> 120 000次匹配的基因型 - 表型结果。病毒载荷测量发生在电阻测试前不超过5天或3天，并使用Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HIV-1分析进行。
分析MMP9和E-钙粘蛋白在形态学上1级脑膜瘤的脑浸润
HIV-1或人类免疫缺陷病毒1型，是一种全球大流行，影响了全球数百万个个体。作为该病毒生命周期的多功能酶，逆转录酶（RT）是药物发现的重要靶标。rt抑制剂主要分为两种类型：非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIS）和核苷逆转录酶抑制剂（NRTIS），尽管其他类别，例如核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTIS），也存在。分子对接和药效团建模方法和DFT（密度功能理论）计算是HIV-1药物发现中的重要一步。在当前的研究中，我们在计算机方法中使用了探索新型苯咪唑唑酮（1,3-二氢-2H-2H-Benzimidazol-2-one）衍生物的结合模式。因此，对HIV-1 RT的野生型和突变形式进行了苯甲酰唑酮化合物，包括K103N，Y181C和双突变体K103N/Y181C。分子对接的结果使我们能够选择两种苯甲酰唑酮化合物（L15和L17）作为促进具有良好结合亲和力的抑制剂，不仅与野生型HIV -1（L15：-11.5：-11.5 kcal/mol/mol和L17：-11.4：11.4 kcal/mol），而且还针对Mol Y181和2 Kc/Mol Y181和2 lt Y181。 L17：-10.1 kcal/mol），K103N（L15：-11.5 kcal/mol和L17：-11.6 kcal/mol）和双突变体K103N/Y181C（L15：-11.1 kcal/mol/mol和L17：-9.9 kcal/mol）。此外，设计的配体的特征是基于ADMET（吸收，分布，代谢，排泄和毒性）的理想药代动力学特性。在这项工作结束时，对候选药物（L15和L17）进行了返回研究，以简化其合成。