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微生物传感器ELMO1和NOD2之间的串扰形状肠道免疫反应
抽象的微生物传感器在维持细胞同构体中起着至关重要的作用。我们的知识仅限于微生物感测如何帮助差异免疫反应及其与炎症保守病的联系。最近我们已经证实，胞质溶胶中存在的ELMO1（吞噬和细胞运动蛋白-1）参与病原体感应，吞噬和肠炎。在这里，我们表明ELMO1与另一个传感器NOD2（含核苷酸结合寡聚结构域2）相互作用，该蛋白2识别细菌细胞壁成分Muramyl二肽（MDP）。NOD2的多态性与克罗恩病（CD）发病机理有关。有趣的是，我们发现ELMO1和突变体Nod2（L1007F）的过表达无法清除与CD相关的粘附侵入性大肠杆菌（AIEC -LF82）。使用ELMO1和NOD2 KO小鼠的肠源性单层（EDMS）评估ELMO1-NOD2相互作用在上皮细胞中的功能意义。随后，我们还评估了ELMO1或NOD2或两者两者耗尽的J774巨噬细胞中的免疫反应。用AIEC -LF82的鼠EDM感染在ELMO1 -KO，NOD2 KO EDMS和ELMO1 KO EDMS中显示出更高的细菌载荷，并用NOD2抑制剂处理。鼠巨噬细胞细胞表明，ELMO1和NOD2的下调与细菌清除受损有关，细菌清除率与减少促炎性细胞因子和活性氧相关。我们的结果表明，肠道感染和炎症性疾病中微生物传感器之间的串扰影响细菌负荷和疾病发病机理的命运。
细胞膜伪装的蟾蜍灵靶向 NOD2 并克服胰腺癌的多药耐药性
a 深圳大学总医院卡森国际肿瘤中心普通外科、消化系统肿瘤精准诊疗研究所，广东深圳 518055 b 深圳大学医学院生物医学工程学院、广东省生物医学测量与超声成像重点实验室、医学超声国家地方重点技术工程实验室，广东深圳 518060 c 国际肿瘤诊疗协会，广东深圳 518055 d 深圳大学医学院药学院，广东深圳 518060 e 山东中医药大学药学院，山东济南 250000 f 山东省第一医科大学、山东省医学科学院山东省肿瘤医院暨研究所放射肿瘤科，山东济南 250000 g 开罗大学兽医学院药理学系，12211埃及吉萨 h 土耳其埃尔祖鲁姆 25070 阿塔图尔克大学医学院医学药理学系 i 德国罗斯托克大学医学中心普通外科、分子肿瘤学和免疫治疗诊所 j 香港理工大学卫生科技及信息学系，香港特别行政区 999077，中国 k 中山大学附属第七医院肿瘤科，广东深圳 518107，中国
NOD2通过靶向AMPK通路抑制肿瘤发生并增加肝细胞癌的化学敏感性
摘要 核苷酸结合寡聚化结构域 2 (NOD2) 是一种公认的先天免疫传感器，可启动针对病原体的强大免疫反应。据报道，许多先天免疫传感器在致癌作用中起着重要作用。然而，NOD2 在癌症中的作用尚不清楚。在这里，我们研究了 NOD2 在肝细胞癌 (HCC) 发展中的作用。我们证明 NOD2 缺乏会促进 N-亚硝基二乙胺 (DEN)/四氯化碳 (CCl 4 ) 诱导的 HCC 小鼠模型和异种移植肿瘤模型中的肝癌发生。体外研究表明，NOD2 充当肿瘤抑制因子并抑制 HCC 细胞的增殖、集落形成和侵袭。临床研究表明，在临床 HCC 组织中 NOD2 表达完全丧失或显著下调，并且 NOD2 表达的丧失与晚期疾病分期显着相关。进一步研究表明，NOD2 通过激活 5′-腺苷酸 (AMP) 活化蛋白激酶 (AMPK) 信号通路发挥其抗肿瘤作用，并且 NOD2 通过激活 AMPK 通路诱导细胞凋亡，显著增强 HCC 细胞对索拉非尼、仑伐替尼和 5-FU 治疗的敏感性。此外，我们还证明 NOD2 通过直接与 AMPK α -LKB1 复合物结合激活 AMPK 通路，从而导致自噬介导的 HCC 细胞凋亡。总之，这项研究表明 NOD2 通过直接激活 AMPK 通路在 HCC 细胞中充当肿瘤抑制因子和化疗调节剂，这表明通过上调 NOD2-AMPK 信号轴来治疗 HCC 是一种潜在的治疗策略。
病理α-突触核蛋白-NOD2相互作用和RIPK2 ...
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年2月25日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.02.19.580982 doi：Biorxiv Preprint
MDP
描述Muramyl二肽（MDP）是一种由N-乙酰毛素酸组成的合成免疫反应性肽，其乳酸部分与L-丙氨酸D-异谷胺二肽的N-末端相连。MDP是几乎所有细菌中发现的最小生物活性肽聚糖基序。它首先被识别为Freund完整辅助1中的活动组件。MDP被胞质受体NOD2 2，3识别。配体 - 结合NOD2通过丝氨酸/苏氨酸RIP2（Rick，Cardiak）激酶通过卡片卡均质相互作用4。一旦激活，RIP2介导了NEMO/IKKγ的泛素化，从而导致NF-κB的激活和炎症细胞因子的产生。此外，多泛素化的RIP2募集了TAK1，这会导致IKK复合物激活和MAPK 5的激活。此信号涉及适配器蛋白卡9 6。nod2识别MDP对L-D异构体是立体特异性的，不包括对D-D或L-L类似物3的任何反应。MDP的有效辅助活性也可能与NLRP3炎性症7的激活有关。值得注意的是，已经发现与克罗恩病易感性相关的NOD2突变体在识别MDP 2、3方面缺乏。
免疫学和炎症分泌的抗原肽聚糖水解酶对于肠球菌细胞分离和免疫CHE
粪肠球菌是人类中可以调节宿主免疫1但也获得了抗生素耐药性的一种微生物群，并且是医院相关感染2的主要原因2。值得注意的是，粪肠球菌的多种菌株产生传奇，这是一种高度保守的肽聚糖水解酶，足以促进肠道免疫3 - 5和免疫检查点抑制剂抗肿瘤活性6。然而，粪便中传奇的基本功能尚不清楚。在这里我们报告说，由于肽聚糖的裂解和细胞分离有缺陷，粪便的粪便损害受损，并导致肠球菌膨胀和聚集。此外，δ传奇显示出抗生素敏感性的增加，产生较低水平的活性杂肽，显示出肽聚糖型模式识别受体NOD2的激活降低，并且未能促进癌症免疫疗法。重要的是，基于质粒的传奇表达，而不是其催化活性突变体，恢复了δ传奇的生长，活性杂肽的产生和NOD2激活。传奇对于粪便生长，应激性抗性和宿主免疫的激活至关重要。
OPM-101OPM-101
onscodesign Precision Medicine设计和开发了OPM-101，这是一种活性物质，化学定义的小型合成分子，专门结合并抑制RIPK2。NOD2/RIPK2途径是IBD的关键驱动力，因为它的过度激活将导致促炎性细胞因子过度产生，包括明显的肿瘤坏死因子（TNF）-α，在诱导和维持炎症和组织中损害了肿瘤和组织中的至关重要。因此，靶向RIPK2已成为缓解IBD炎症和改善疾病进展的有前途的治疗策略。预计，阻止RIPK2途径可能成为严重类固醇难治性或依赖的IBD患者的可能策略，并导致促炎细胞因子（包括TNFα）一代的归一化，在IBD中肠道炎症的诱导和维持中起着至关重要的作用。
克罗恩病和牙周表现
CD的发病机理是多因素和复杂的，其精确的病因尚未完全阐明。遗传，微生物，环境，免疫学和心理因素的结合被认为有助于疾病的发作和进展。在传染剂中，分枝杆菌SSP。副结核病（MAP）已被广泛研究为潜在的触发因素，但其确切的作用仍然有争议[6]。遗传易感性，尤其是CARD15/NOD2基因中的突变，是最有据可查的危险因素之一，损害了对微生物刺激的先天免疫反应[7]。与CD相关的其他遗传异常涉及自噬和免疫调节的中断[8]。环境因素，例如吸烟被认为是与更严重的疾病进展和手术干预的可能性增加相关的重要加重因子[9]。此外，肠道菌群失衡（营养不良）在发起炎症反应中起着至关重要的作用，其饮食模式，尤其是加工食品高的西方饮食，纤维含量低，被认为是一个因素。
NY-ESO-1 蛋白首次人体 I 期临床试验……
摘要 胆固醇普鲁兰多糖 (CHP) 是一种新型抗原递送系统。CHP 和纽约食管鳞状细胞癌 1 (NY-ESO-1) 抗原复合物 (CHP-NY-ESO-1) 向 MHC I 类和 II 类途径呈递多个表位肽。佐剂对癌症疫苗至关重要。MIS416 是一种无毒微粒，可通过核苷酸结合寡聚化结构域 2 (NOD2) 和 TLR9 途径激活免疫力。然而，尚无报道探讨 MIS416 作为癌症疫苗佐剂。我们对 NY-ESO- 1 表达难治性实体瘤患者进行了 CHP-NY-ESO-1 与 MIS416 的首次人体临床试验。 CHP-NY-ESO-1/MIS416（μg/μg）以 100/200、200/200、200/400 或 200/600（分别为队列 1、2、3 和 4）每 2 周给药一次，共给药 6 剂（治疗期），然后每 4 周接种一次疫苗，直至病情进展或出现不可接受的毒性（维持期）。主要终点是安全性和耐受性，次要终点是免疫反应。共计 26 名患者入组。七名患者（38%）在维持期继续接种疫苗。在六名患者（23%）中观察到 3 级药物相关不良事件（AE）：分别在一名和五名患者中观察到厌食症和高血压。未观察到 4-5 级药物相关 AE。八名患者（31%）病情稳定（SD）。随着 MIS416 剂量的增加，NY-ESO-1 特异性 IFN-γ 分泌 CD8 + T 细胞反应没有增强，抗 NY-ESO-1 IgG1 水平也没有增加。在一项临床前研究中，将抗 PD-1 单克隆抗体添加到 CHP-NY-ESO-1 和 MIS416 中可显著抑制肿瘤。这种联合疗法是下一步有希望的。
模式识别受体和微生物群的作用
肥胖与组织代谢与调节葡萄糖稳态相关的低度炎症的激活。肠道微生物群已与肥胖期间在肥胖期间观察到的炎症反应有着广泛的联系，该反应强调了肥胖期间宿主免疫和代谢之间的互连。肠道菌群以及肠道屏障功能的改变，为在先天免疫细胞和非免疫细胞中表达的模式识别受体（PRR）提供了无数的循环配体。PRR依赖性信号传导驱动了广泛基因的表达，这取决于靶向细胞的特定功能和生理环境。PRRS激活可能会对宿主代谢炎症产生相反的影响。核苷酸结合寡聚结构域1（NOD1）或含有3（NLRP3）活化的NOD样受体吡啶结构域可促进代谢炎症和胰岛素耐药性，而NOD2激活可改善肥胖症期间胰岛素敏感性和胰岛素敏感性。Toll样受体（TLRS）2、4和5还对代谢组织显示了特定的影响。TLR5有效的小鼠易于肥胖，并且响应高脂饮食而受到炎症，而将TLR5配体（伏氨酸脂蛋白）注射对饮食诱导的肥胖具有保护作用。对相反的TLR2和4个激活在肥胖期间与有害代谢结果有关。TLR4激活通过源自肠道微生物群的分子激活来增强代谢炎症和胰岛素耐药性和TLR2的激活，促进了肥胖的发作。现在很明显，细菌衍生分子对PRR的激活在宿主代谢调节中起关键作用。prr在各种细胞类型中表达，使对肥胖症中PRRS激活/沉默和代谢炎症之间关系的机制的理解变得复杂。本评论概述了当前对肠道微生物群和PRR之间相互关系的理解，重点是其对肥胖和相关代谢疾病的后果。