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药理学 STING 激活是克服黑色素瘤耐药性的潜在替代方法
黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌类型，对传统化疗的耐药性是其预后不良的主要原因。代谢紊乱导致活性氧物质产生增加，从而激活 NRF2 依赖性抗氧化反应以抵抗氧化应激。NRF2 的这种保护功能是癌症治疗耐药性的主要原因，因为 BRAF 抑制剂等抗癌剂也会诱导 NRF2 依赖性抗氧化反应。我们曾报道，激活 STING 后产生的 I 型干扰素会消除 NRF2 功能。因此，我们研究了 STING 激动剂（如新开发的二聚氨基苯并咪唑 (diABZI)）是否可以使黑色素瘤细胞对临床使用的 BRAF 抑制剂敏感。我们的结果表明，与 BRAF 抑制剂联合使用时，diABZI 对 STING 的药理学激活会下调 NRF2 依赖性抗氧化反应并增强黑色素瘤细胞的细胞死亡。
鉴定了Aegle Marmelos Correa的Ajoene的作用
糖尿病是一种慢性代谢疾病，影响了全球数百万的人。糖尿病的管理对于新的有效的治疗剂是重要的。在大蒜中发现的一种化合物已显示出具有抗糖尿病特性。 NRF2/KEAP-1信号通路已被确定为治疗糖尿病的潜在靶标。 这项研究的目的是研究Aegle Marmelos Correa中Ajoene在NRF2/KEAP-1信号通路激活中的作用及其作为抗糖尿病药物的潜力。 在计算机分析中，使用分子对接和分子动力学模拟进行了研究，以研究Ajoene与NRF2/KEAP-1信号通路之间的相互作用。 分子对接研究表明，Ajoene与具有高亲和力的NRF2/KEAP-1复合物结合，表明Ajoene和Cul3之间的潜在相互作用是建立了涉及ILE258的单个氢键。 这种相互作用有助于形成结合口袋，包括LEU-253，ILE-258，Val-260，Leu-266，Leu-292。 这些发现表明，Ajoene可以激活NRF2/KEAP-1信号传导途径，从而导致抗氧化基因上调和抑制氧化应激，这已知有助于糖尿病的发展。 这项研究的结果表明，通过激活NRF2/KEAP-1信号传导途径，Aegle Marmelos Correa可能具有抗糖尿病药物的潜力。已显示出具有抗糖尿病特性。NRF2/KEAP-1信号通路已被确定为治疗糖尿病的潜在靶标。这项研究的目的是研究Aegle Marmelos Correa中Ajoene在NRF2/KEAP-1信号通路激活中的作用及其作为抗糖尿病药物的潜力。使用分子对接和分子动力学模拟进行了研究，以研究Ajoene与NRF2/KEAP-1信号通路之间的相互作用。分子对接研究表明，Ajoene与具有高亲和力的NRF2/KEAP-1复合物结合，表明Ajoene和Cul3之间的潜在相互作用是建立了涉及ILE258的单个氢键。这种相互作用有助于形成结合口袋，包括LEU-253，ILE-258，Val-260，Leu-266，Leu-292。这些发现表明，Ajoene可以激活NRF2/KEAP-1信号传导途径，从而导致抗氧化基因上调和抑制氧化应激，这已知有助于糖尿病的发展。这项研究的结果表明，通过激活NRF2/KEAP-1信号传导途径，Aegle Marmelos Correa可能具有抗糖尿病药物的潜力。Ajoene和Cul3之间的特定相互作用，其特征在于建立涉及ILE258的单个氢键，这有助于形成包含关键残基的结合口袋。
AMPK信号通路
摘要：心力衰竭（HF）是一种复杂的临床综合征，代表心血管疾病的晚期阶段，其特征是心脏的收缩和舒张功能障碍。尽管HF治疗药物进行了持续更新，但发病率和死亡率仍然很高，需要对新的治疗靶标进行持续的探索。Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) is the serine/ threonine protein kinase which responds to adenosine monophosphate (AMP) levels.Activation of AMPK shifts cellular metabolic patterns from synthesis to catabolism, enhancing energy metabolism in pathological conditions such as inflammation, ischemia, obesity, and aging.许多研究已将AMPK鉴定为HF治疗的重要靶点，其草药单体/提取物以及影响关键信号因子，包括雷帕霉素靶向蛋白（MTOR），沉默调节蛋白1（SIRT1），核转录因子E2相关因子2（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NF2）（NF-κB）（NF-κB）（NF-κB）（核转录因子E2）（SIRT 1），途径。此调节可以实现改善新陈代谢，自噬，减少氧化应激和心力衰竭治疗的炎症反应，并具有多目标，全面的作用和低毒性的优势，而传统中医（TCM）对AMPK途径进行了调节，以进行预测和一般研究方向，但在该领域的一般治疗方向，但AMPK途径的一般治疗方向，但AMPK途径的总体化是HH的一般性研究，但AMPK途径的总体化是概述的。缺乏。的目的是作为使用TCM诊断和治疗HF的参考和新药的开发。本文概述了AMPK信号通路对HF的影响的组成，调节和机制，以及当前对TCM调节AMPK途径HF预防和治疗的研究的摘要。关键字：AMPK信号通路，中药，心力衰竭，作用机理，评论
通过IFNγ诱导的NRF2还原加剧的神经毒性小胶质细胞激活
皮肤中受体产生的热和接触感觉对于对物理环境的感知至关重要，在人际关系中具有特别有力的作用。以可编程方式复制这些感觉的技术的进步不仅具有增强虚拟/增强现实环境的潜力，而且还对具有截肢或感官功能受损的人的医疗应用有望。工程挑战是在与精确的空间分辨率，功率 - 有效的操作，动态范围广泛的范围和快速的时间响应中相互互动，并在热调节中都具有快速的时间响应，形式可以延伸到身体的大区域。本文引入了无线，皮肤 - 兼容的热触觉调节界面，旨在解决这些挑战中的某些挑战，并具有提供可编程的增强振动位移和高速热刺激的可编程模式。实验和计算研究量化了在热触觉刺激器中垂直堆叠的设计布局的热和机械效率，这些布局也支持真实的时间，封闭 - 环路控制机制。该平台可有效地通过皮肤传达热和物理信息，如机器人假肢的控制以及与压力/温度敏感的触摸显示器的相互作用所证明的那样。
氧化应激，自噬和...
摘要：神经退行性疾病的发作涉及病理机制的复杂相互作用，包括蛋白质聚集，氧化应激和自噬受损。本综述着重于神经退行性疾病中氧化应激与自噬之间的复杂联系，突出了自噬作为疾病发病机理的关键。活性氧（ROS）在细胞稳态和自噬调节中起双重作用，并破坏了氧化还原信号导致神经变性的氧化物。NRF2途径的激活代表了一种关键的抗氧化剂机制，而自噬通过降解改变的细胞成分来保持细胞稳态。p62/SQSTM1，NRF2和KEAP1之间的相互作用是细胞应激反应必不可少的调节途径，其失调会导致自噬和骨料积累受损。靶向NRF2 -P62/SQSTM1途径有望治疗干预，减轻氧化应激和保留细胞功能。此外，本综述探讨了内源性大麻素系统与NRF2信号传导的潜在协同作用。需要进一步的研究来阐明所涉及的分子机制并制定针对神经变性的有效治疗策略。
全基因组筛选确定了治疗索拉非尼耐药性肝细胞癌的新靶点
浙江大学医学院附属邵逸夫医院普通外科蔡秀军课题组领导的研究通过CRISPR/cas9系统对索拉非尼治疗下的肝癌细胞（HepG2）全基因组进行筛选，筛选出了在索拉非尼耐药中占主导地位的基因：KEAP1。KEAP1调控的下游分子Nrf2是细胞抵抗活性氧（ROS）的重要分子。本研究首先通过KEAP1/Nrf2基因编辑检测索拉非尼在肝癌细胞中的IC 50 等大量功能性实验，验证了KEAP1-Nrf2轴在索拉非尼耐药中的作用。本研究发现一种名为ML385的特异性Nrf2小分子抑制剂在体内和体外均能增强索拉非尼的杀伤作用。
degruyter_med_med-2024-0986 1..6 ++
摘要：线粒体衍生的活性氧的产生中等生理水平的产生在抗衰老信号中起着基本作用，因为它们作为维持最佳线粒体内平衡的氧化还原活性传感器的作用，在抗衰老信号传导中起着作用。铁调节蛋白功能障碍，铁水平上升，线粒体功能障碍以及随之而来的氧化应激被重新确定，以构成多种神经变性疾病的发病机理，例如帕金森病和阿尔茨海默氏病。是其发病机理的中心，NRF2信号传导功能障碍随着代谢稳态的破坏而发生。我们强调了营养多晶体作为NRF2途径的实质调节剂的潜在治疗重要性。在这里，我们讨论针对NRF2/Vitagene途径的常见机制，作为最小化氧化应激和神经蛋白流肿瘤的新型治疗策略，通常与认知功能障碍相关，并证明其关键的神经治疗和抗杀菌性和抗杀菌性毒素性质，
β2-AR阻断通过调节NRF2介导的防御机制来增强MEK1/2对HNSCC的影响
摘要β2-肾上腺素能受体（β2-AR）是G蛋白偶联受体（GPCR），参与许多癌症的发展，其中包括HNSCC。在本竞赛中，β2-AR信号传导与通常被TK受体激活的不同途径（例如PI3K和MAPK）相互作用。因此，TK封锁是HNSCC患者中最采用的治疗策略之一。在我们的研究中，我们使用选择性抑制剂ICI118,551（ICI）研究了β2AR阻断在HNSCC细胞系中的影响，并与MAPK抑制剂U0126结合使用。我们发现ICI导致p38和NF-KB致癌途径的阻塞，也强烈影响ERK和PI3K途径。与U0126的合作构成对细胞活力和途径改变的协同作用。有趣的是，我们发现β2-AR阻滞会影响NRF2-KEAP1稳定性及其核易位，从而导致ROS急剧增加和氧化应激。我们的结果通过TCGA数据集分析确认，表明NFE2L2基因通常在HNSC中过表达，并且与较低的存活率相关。在我们的系统中，PI3K途径抑制作用最终导致促进生存自噬，这是癌细胞通常采用的一种机制，以较少对疗法的反应。在HNSC中通常上调的MTOR表达在患有疾病疾病的患者中降低。众所周知，MTOR具有强大的自噬抑制作用，因此其下调促进了促生寿命自噬，并具有相关的增加复发率。我们的发现的亮点在第一次的HNSCC细胞增殖和耐药性中的β2-AR和相关途径的关键作用是一种有价值的治疗分子靶标。
携带EGFR突变的小细胞肺癌患者
抽象背景二甲双胍（MET）是2型糖尿病的一线治疗方法，在治疗各种疾病（例如心血管疾病，神经退行性疾病，癌症和衰老）中起着有效的作用。然而，依赖MET的抗肿瘤免疫的潜在机制仍有待阐明。方法Mitotempo是线粒体超氧化物的清道夫，废除了MET的抗肿瘤作用，但没有消除抗编程细胞死亡（PD-1）抗体（AB）治疗。因此，我们研究了遇到的抗肿瘤效应的机制。葡萄糖转运蛋白（GLUT）-1，线粒体活性氧（MTROS），干扰素（IFN）-γ，Ki67，自噬标记，NF-E2相关因子2（NRF2）的激活标记和乳腺脂蛋白复合物1（Mammaycin Confictrc 1（Mimamalian Infilc）1（mmAMAMAYCINC）1（MIMMAYCIN COFFILC 1）通过流式细胞仪分析检查淋巴细胞（CD8TIT）。此外，还使用有条件的NRF2和p62小鼠来检测这些标记，并监测体内肿瘤生长。对CD8TIT和肿瘤细胞进行 RNA测序。 黑色素瘤细胞含有IFN-γ受体（IFNγR）细胞质域缺失突变体过表达，并用于使用Seahorse Flux分析仪来表征这些肿瘤细胞的代谢谱。 结果MET给药可提高MTROS和细胞表面Glut-1，从而导致CD8TIT中的IFN-γ产生。 mtros以糖酵解依赖性方式激活NRF2，从而诱导自噬，谷氨酰胺溶解，mTORC1和p62/sqSTM1的激活。RNA测序。黑色素瘤细胞含有IFN-γ受体（IFNγR）细胞质域缺失突变体过表达，并用于使用Seahorse Flux分析仪来表征这些肿瘤细胞的代谢谱。结果MET给药可提高MTROS和细胞表面Glut-1，从而导致CD8TIT中的IFN-γ产生。mtros以糖酵解依赖性方式激活NRF2，从而诱导自噬，谷氨酰胺溶解，mTORC1和p62/sqSTM1的激活。在丝氨酸351（p-p62（S351））上，p62的MTORC1依赖性磷酸化也参与了NRF2的激活。CD8TIT中NRF2的条件缺失消除了MTORC1激活和抗肿瘤免疫。 与抗PD-1 AB的作用协同作用，满足CD8TIT增殖和IFN-γ分泌，从而导致肿瘤细胞中糖酵解和氧化磷酸化的降低。 因此，在CD8TIT中，GLUT-1以及活化的树突状细胞的扩展升高。 此外，缺乏IFNγR信号的肿瘤细胞消除了CD8TIT的IFN-γ的产生和增殖。CD8TIT中NRF2的条件缺失消除了MTORC1激活和抗肿瘤免疫。与抗PD-1 AB的作用协同作用，满足CD8TIT增殖和IFN-γ分泌，从而导致肿瘤细胞中糖酵解和氧化磷酸化的降低。因此，在CD8TIT中，GLUT-1以及活化的树突状细胞的扩展升高。此外，缺乏IFNγR信号的肿瘤细胞消除了CD8TIT的IFN-γ的产生和增殖。
阿尔茨海默氏病的氧化应激
摘要阿尔茨海默氏病的病理生理学仍然是一个难题。越来越多的证据阐明了氧化应激参与AD的病理学，使其成为治疗性发育的主要靶标。由线粒体功能改变，电子传输链失调和其他来源产生的活性氧（ROS）提升了凝集的Aβ和神经原纤维缠结，从而进一步刺激了ROS的产生。氧化应激引起对脂质，蛋白质和DNA的损伤导致神经元死亡，从而导致AD。此外，氧化应激会诱导凋亡，这是由ERK1/2和NRF2途径的调节触发的，随后GSK-3β表达增加并降低了PP2A活性。氧化应激通过干扰RCAN1，CREB/ ERK，NRF2，PP2A，NFκB和PI3K/ AKT等各种信号通路来夸大疾病状况。研究报道了TNF-α在氧化应激刺激中的作用，该抗氧化剂刺激的作用增强了抗氧化剂水平。据报道，其他药物如普拉己烯，美金刚，卡维丝醇和褪黑激素可以激活CREB/RCAN1和NRF2途径。与此相一致，epigallocatechin Gallate和Genastein还靶向NRF2和CREB途径，从而导致下游途径（如AS和KEAP1）的激活，这些途径可以改善氧化应激条件。多奈酮和白藜芦醇减少氧化应激，并激活AMPK途径以及PP2A激活，从而促进tau去磷酸化和神经元存活。本研究详细描述了氧化应激在AD中的作用，涉及氧化应激诱导的AD的主要信号通路和正在针对这些途径的开发中的药物，这些途径可能有助于AD的治疗进展。