记录版本:该预印本的一个版本于 2024 年 2 月 27 日在《细胞死亡与疾病》上发表。已发表的版本请参阅 https://doi.org/10.1038/s41419-024-06563-3 。
摘要 ◥ 目的:表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准一线疗法。尽管通过最佳 EGFR-TKI 治疗(包括第三代 EGFR-TKI 奥希替尼)可获得持续的临床益处,但不可避免地会产生耐药性。目前,奥希替尼进展后尚无可用的针对性治疗选择。在这里,我们使用反映各种临床情况的患者来源的临床前模型评估了新型第四代 EGFR-TKI BI-4732 的临床前疗效。实验设计:使用具有多种 EGFR 突变的患者来源的细胞/类器官/异种移植模型评估 BI-4732 的抗肿瘤活性。在脑转移小鼠模型中评估了 BI-4732 的颅内抗肿瘤活性。
BICR,盲法独立中央审查;CBR,临床受益率;Dato-DXd,达托泊单抗;DCR,疾病控制率;DOR,缓解持续时间;ECOG PS,东部肿瘤协作组体能状态;NSCLC,非小细胞肺癌;ORR,客观缓解率;OS,总生存期;PFS,无进展生存期;PK,药代动力学;Q3W,每 3 周一次;TROP2;TTR,缓解时间。a 主要完成日期为所有患者在开始研究治疗后至少接受 9 个月的随访或退出研究时。
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对NSCLC的肿瘤发生和进展的深入研究表明,大多数NSCLC患者的表皮生长因子受体(EGFR)的突变(5)。 egfr是一种跨膜酪氨酸激酶蛋白,正在成为NSCLC治疗的具有里程碑意义的靶标。 eGFR被受体过表达激活,这是各种癌症组织中的常见现象。 egfr的过表达,据报道它与乳房,肺,卵巢,宫颈,膀胱,食管,脑,头部和颈部癌症的侵略性和较差的临床结局有关(6-10)。 Additionally, EGFR activation and phosphorylation by the binding of the ligands, such as epidermal growth factor (EGF) (11), further activate several downstream signaling pathways, such as the rat sarcoma protein (Ras)/rapidly accelerated fibrosarcoma protein (Raf)/mitogen-activated protein kinases (MAPK), phosphatidylinositol-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素(MTOR),Janus激酶(JAK)/信号传感器和转录(STAT)途径激活剂(12)的靶标,在调节多个蜂窝过程中起着重要作用,在调节多个蜂窝过程中起着重要作用,包括繁殖,生存,生存,和apoptosis。对NSCLC的肿瘤发生和进展的深入研究表明,大多数NSCLC患者的表皮生长因子受体(EGFR)的突变(5)。egfr是一种跨膜酪氨酸激酶蛋白,正在成为NSCLC治疗的具有里程碑意义的靶标。eGFR被受体过表达激活,这是各种癌症组织中的常见现象。egfr的过表达,据报道它与乳房,肺,卵巢,宫颈,膀胱,食管,脑,头部和颈部癌症的侵略性和较差的临床结局有关(6-10)。Additionally, EGFR activation and phosphorylation by the binding of the ligands, such as epidermal growth factor (EGF) (11), further activate several downstream signaling pathways, such as the rat sarcoma protein (Ras)/rapidly accelerated fibrosarcoma protein (Raf)/mitogen-activated protein kinases (MAPK), phosphatidylinositol-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素(MTOR),Janus激酶(JAK)/信号传感器和转录(STAT)途径激活剂(12)的靶标,在调节多个蜂窝过程中起着重要作用,在调节多个蜂窝过程中起着重要作用,包括繁殖,生存,生存,和apoptosis。
1临床肿瘤学系,国家主要实验室,香港转化肿瘤学和中国大学,香港香港,香港中心2人都灵大学奥尔巴萨诺,意大利10124年,北部肿瘤学系10124年,北部气道肿瘤学系,德国肺部研究中心,隆格林尼克,22927德国格罗斯汉斯多夫,德国6血液学和医学肿瘤学中国,510317 8肿瘤学临床开发,Daiichi Sankyo Inc,Basking Ridge,NJ 07920,美国9美国医学部,医学肿瘤学部,纪念Sloial Sloan Kettering癌症中心,纽约,纽约,纽约,10065,美国 *通信作者 *。:852-35052119; tony@clo.cuhk.edu.hk
自 2023 年 11 月 1 日起,MBS 上将列出三个新的病理项目,用于检测非小细胞肺癌(非鳞状)患者的表皮生长因子受体 (EGFR)、原癌基因 B-Raf (BRAF)、KRAS 原癌基因 (KRAS) 和 MET 原癌基因、MET 受体酪氨酸激酶外显子 14 (MET 外显子 14) 的变异以及至少一种间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、ROS 原癌基因 1 (ROS1)、RET 原癌基因 (RET)、神经营养性原肌球蛋白受体激酶 1 (NTRK1)、神经营养性原肌球蛋白受体激酶 2 (NTRK2) 和神经营养性原肌球蛋白受体激酶 3 (NTRK3) 的融合状态组织学或未另行指定的组织学),使用小型基因组。本情况说明书的附件 A 列出了新增和修订的项目。
携带NSCLC高级外显子14突变患者的MET抑制剂的安全性数据仍然有限。在这里,我们描述了两名诊断为MET外显子14-突变的NSCLC患者的临床特征,肝活检特征和管理ICI失败后接受capmatinib的患者的肝损伤。根据组织学发现和排除其他原因,在两种情况下都对药物诱导的肝损伤(DILI)进行了诊断。除了口服ursexyoxycholic酸外,肝保护药物的使用还导致了肝脏血液测试的归一化。为了提供全球安全的观点,我们询问了食品药品监督管理局不利事件报告系统,并检测到了强大的差异信号。在食品和药物管理局不利事件报告系统数据库的918个总报告中,DILI为
肺癌是全球癌症死亡率最高的疾病之一,其中最常见的是非小细胞肺癌。非小细胞肺癌的演化机制涉及多种复杂的信号通路改变。尽管在生物学理解、早期诊断、治疗和耐药机制方面取得了进展,但非小细胞肺癌的治疗仍面临许多难题。然而,人们已经做出许多努力,基于特定的分子信号探索肿瘤细胞的病理变化,以进行药物治疗和靶向递送。纳米递送在肿瘤的诊断和治疗中具有巨大的潜力。近年来,许多研究集中于将药物和纳米颗粒(NPs)的不同组合构成纳米药物递送系统(NDDS),递送调节肿瘤细胞中特定分子信号通路的药物,其中大多数具有积极意义。本综述总结了非小细胞肺癌信号通路中发现的治疗靶点以及相关的纳米药物递送系统的最新进展,并提出了未来的前景和挑战。