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非小细胞肺癌自动超快速基因融合检测的临床实用性验证
NSCLC。由于靶向疗法主要用于治疗转移性疾病患者，因此快速检测这些变异可能会加快有症状且需要最有效疗法的患者的治疗决策。检测此类变异的准确性和可行性一直具有挑战性。由于担心组织耗竭，不建议通过多个独立的单基因检测（例如免疫组织化学和荧光原位杂交 (FISH)）进行常规检测。下一代测序 (NGS) 面板（理想情况下包括基于 RNA 的组件）通常是首选，因为它们可以评估所有相关突变的存在，并且比多个单基因测试更具成本效益。9 – 12 然而，较长的周转时间（2 – 4 周）削弱了它们在必须及时做出患者管理决策的情况下的临床价值。在这些情况下，强烈需要快速准确的检测，并且组织要求最少。主要使用原型试剂盒的超快速基因融合检测的 Beta 测试报告显示了令人鼓舞的准确性结果。13 – 15 在当前的研究中，我们使用制造的试剂盒评估了这种最近上市的检测的临床实用性。我们测试了其准确性、组织接受度和检测限，以捕获涉及 ALK、ROS1、RET、NTRK1/2/3 基因和 MET 外显子 14 跳跃变异的临床相关基因融合。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
原创研究揭开谜团：下一代测序揭示神经母细胞瘤的发病机制和靶向治疗
背景：人们对儿科实体瘤的分子评估有浓厚兴趣。尽管针对神经母细胞瘤 (NB) 的靶向治疗临床试验正在进行中，但对于对治疗有抗药性的高危病例，需要新的治疗策略。本研究的目的是利用下一代测序 (NGS) 记录复发或难治性 NB 患者中与靶向治疗相关的特定基因突变。方法：研究包括土耳其 1965 例神经母细胞瘤病例中的 57 名 NB 患者，他们在多模式治疗后复发。根据国际神经母细胞瘤风险组的分类系统对病例进行诊断、风险分层和治疗。使用 Illumina Miniseq 平台上的 Pillar Onco/Reveal Multicancer v4 面板和 Pillar RNA 融合面板研究了 60 个基因的单核苷酸变异。结果：ERBB2 I655V 是最常见的突变，在 39.65% 的病例中发现。 29.3% 的病例检测到间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 突变 (F1174L、R1275Q 和酪氨酸激酶结构域中的罕见突变)。19.6% 的病例观察到 NTRK1、NTRK3、ROS1、RET、FGFR3、ALK 和 BRAF 中的融合突变。结论：本研究为复发和难治性 NB 患者提供了有价值的突变数据。ERBB2 I655V 突变的高频率可能允许进一步探索该突变作为潜在的治疗靶点。罕见的 BRAF 突变也可能为靶向治疗提供机会。还应进一步探索 ABL1 突变在 NB 中的作用。
小说
摘要背景：由于可预测对 TRK 抑制剂反应的可操作事件，因此在肿瘤中识别 NTRK 融合变得至关重要。目前尚不清楚 NTRK 断点位置是否因靶向治疗的反应而不同，以及 NTRK 融合是否影响免疫治疗的疗效。病例介绍：我们报道了一名 60 岁的女性，被诊断患有晚期肺腺癌。基于 NGS 的分子分析确定了此病例中新的 NCOR2-NTRK1 融合和高肿瘤突变负荷 (TMB) (58.58 个突变/Mb)。此外，通过免疫组织化学 (IHC) 染色，在 20-30% 的肿瘤细胞中检测到程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达。患者接受了抗 PD-1 免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗治疗。经过两个周期的治疗后，CT 扫描显示一些肿瘤结节仍然增大，表明病情进展。然后她改用 TRK 抑制剂拉罗替尼。一个月后CT扫描显示部分病灶体积开始减小，未发现转移病灶。患者随后继续使用larotrectinib，随后几个月部分病灶明显缩小甚至消失。目前，该患者仍然活着。结论：总之，本报告提供了肺腺癌的新驱动因素，扩大了NTRK1融合变异的突变谱，并建议对于同时存在NTRK融合、PD-L1阳性表达和高TMB的肺腺癌，使用larotrectinib作为靶向治疗比抗PD-1抑制剂更有效。关键词：肺腺癌，NTRK融合，PD-L1，Larotrectinib，病例报告
研究文章 接受标准治疗的局部晚期或转移性 NTRK 融合阳性实体肿瘤患者在现实世界中的生存结果
接受原肌球蛋白受体激酶抑制剂 (TRKi) 靶向疗法以外的标准治疗的神经营养性原肌球蛋白受体激酶融合阳性 (NTRK +) 实体瘤患者的临床特征和结果尚未得到充分记录。在这里，我们使用来自美国电子健康记录衍生的临床基因组学数据库的信息描述了临床实践中接受治疗的 NTRK + 肿瘤患者的临床特征。我们还比较了 NTRK + 患者和匹配的 NTRK 融合阴性 (NTRK -) 患者的生存结果，并研究了 NTRK 融合的临床预后价值。NTRK 阳性定义为存在涉及 NTRK1/2/3 的融合或重排，使用 NGS（Foundation Medicine, Inc.）确定。 NTRK + 患者（n = 28）在 2011 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间被诊断患有局部晚期/转移性实体瘤，并且在就诊期间未接受过任何 TRKis（例如，恩曲替尼或拉罗替尼）。未经选择的 NTRK - 人群包括 24,903 名患者，而匹配的 NTRK - 队列包括 280 名患者。与未经选择的 NTRK - 患者相比，NTRK + 患者往往更年轻，通常不吸烟，并且从晚期诊断到首次 NGS 报告的时间更短；然而，这些差异并不显著。NTRK + 队列从晚期/转移性诊断开始的中位总生存期 (OS) 为 10.2 个月（95% CI，7.2–14.1），而匹配的 NTRK - 队列为 10.4 个月（95% CI，6.7–14.3）； NTRK + 患者与匹配的 NTRK - 患者的死亡风险比为 1.6（95% CI，1.0–2.5；P = 0.05）。NTRK + 队列中基因组共同变异很少见（28 名患者中只有两名患者有共同变异）。总体而言，虽然风险比表明 NTRK 融合可能是生存的负面预后因素，但没有显著迹象表明
109 695实体瘤的临床意义的见解...
摘要背景：FoundationOnecdx在美国和日本被批准为伴侣诊断测试，以识别患有癌症的患者，这些患者可能会在美国使用30种药物疗法和23种药物治疗中受益。具有粉底性肿瘤分析还检测出具有临床意义的证据的基因组发现，这些发现可能会为临床护理决定提供依据，而不是伴随诊断主张。这项观察性研究报告了Foundationonecdx实体瘤概况的临床决策见解的广度和影响。材料和方法：对实体瘤诊断患者的连续测试结果报告（n = 109 695），以根据专业准则确定，以分析临床意义，预后和诊断性基因组改变和特征的临床意义，预后和诊断基因组改变和特征。具有靶向疗法或免疫检查点抑制剂的介入临床试验与肿瘤谱相匹配，这证明是基因组发现可能是患者肿瘤类型中的可行，研究或假设靶标。结果：在47.6％，13.2％和4.5％的样本中，有14种预定义的癌症类型（分析实体瘤分析的80.7％），预测性，预后和诊断标志物分别为51.2％的tumor剖面。pAN-CACTER预测标记（TMB）分别在15.6％，2.0％和0.1％的实体肿瘤中观察到每个兆碱基，高微卫星不稳定性（MSI）或NTRK1/2/3融合的10个或更多突变的肿瘤突变负担（TMB）。关键词：全面的基因组分析；实体瘤；精密医学；体外诊断；下一代测序；肿瘤学。大多数实体肿瘤谱（89.2％）具有基因组结果，理论上可以为选择免疫疗法和靶向治疗临床试验的决定提供信息。结论：对于现实世界中，在临床护理的常规过程中，具有基础型实体瘤谱的患者人群，据报道，大约一半的基因组结果患者据报道了临床意义的发现。
274 例胸腺上皮肿瘤的全面基因组分析揭示了致癌途径和预测生物标志物
摘要背景：胸腺恶性肿瘤是一类罕见的异质性胸部癌症，根据世界卫生组织的组织病理学分类，胸腺恶性肿瘤可分为胸腺瘤和胸腺癌。文献中关于这些肿瘤生物学的数据有限，绝大多数数据是使用早期疾病的手术标本获得的。同时，晚期难治性胸腺肿瘤的治疗目前依赖于化疗，疗效有限。晚期难治性肿瘤的综合基因组分析 (CGP) 将为创新治疗开辟一些机会。患者和方法：共纳入 90 名和 174 名连续的胸腺瘤或胸腺癌患者，对他们的复发性难治性肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋标本进行了测序。使用杂交捕获、基于接头连接的文库对多达 315 个癌症相关基因加上 28 个癌症中经常重排的基因的 37 个内含子进行测序，平均覆盖深度为 >500 倍。结果：胸腺瘤的基因组改变频率低（平均 1.8/肿瘤）且 TMB 水平低。超过 10% 的病例中发现的基因组改变是 CDKN2A/B 和 TP53 基因。在一例无法切除的 III 期 B3 型胸腺瘤中发现 NTRK1 基因扩增。胸腺癌的改变频率明显较高，为 4.0/肿瘤（P < .0001）。在 CDKN2A、KIT 和 PTEN/PI3K/MTOR 通路中观察到临床相关的基因组改变。胸腺癌中 TMB 升高并不常见，仅 6% 的病例具有 ≥ 10 个突变/Mb。结论：我们的队列是迄今为止最大的队列，报告了晚期疾病背景下胸腺上皮肿瘤的 CGP。在 KIT 、 PI3K 、 CDKN2A/B 或 NTRK 基因中识别出临床相关的基因组变异为使用靶向药物的潜在精准医疗方法提供了强有力的理由。一部分胸腺癌显示出高肿瘤突变负担，这可能是免疫检查点抑制剂疗效的预测因素。关键词：胸腺瘤；胸腺癌；靶向治疗；化疗；免疫治疗。
肺癌治疗的未满足需求和未来前景
a 病理学审查原则（NSCL-A）。c Temel JS 等人，N Engl J Med 2010；363：733-742。mm 通过活检和/或血浆检测对 EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET 和 ERBB2（HER2）进行完整的基因分型。可以同时或依次进行组织和血浆检测。同时检测可以缩短获得检测结果的时间，应在适当的临床情况下考虑。一种方法的阴性结果（意味着没有确定的驱动突变）建议使用补充方法。如果发现临床上可行的标记物，则根据所识别的标记物开始治疗是合理的。治疗以现有结果为指导，如果结果未知，则将这些患者视为没有驱动致癌基因进行治疗。nn 分子和生物标志物分析原则 (NSCL-H)。 oo NCCN NSCLC 指南专家组强烈建议进行更广泛的分子分析，目的是识别可能已有有效药物可治疗的罕见驱动突变，或就临床试验的可用性为患者提供适当建议。广泛的分子分析被定义为通过单次检测或有限数量的检测组合识别 NSCL-20 中确定的所有生物标志物的分子检测，并且最好还能识别新兴生物标志物 (NSCL-I)。基于共现生物标志物患病率低的分层方法是可以接受的。广泛的分子分析是改善 NSCLC 患者护理的关键组成部分。用于识别患者治疗的新兴生物标志物 (NSCL-I)。pp Lam VK 等人。Clin Lung Cancer 2019；20：30-36.e3；Sands JM 等人。Lung Cancer 2020；140：35-41。 NCCN 不对其内容、使用或应用提供任何形式的保证，并且不以任何方式对其应用或使用承担任何责任。1. 经 NCCN 肿瘤学临床实践指南 (NCCN Guidelines®) 许可改编，适用于非小细胞肺癌 V.8.2024。© 2024 美国国家综合癌症网络公司。保留所有权利。未经 NCCN 明确书面许可，不得以任何形式出于任何目的复制 NCCN Guidelines® 和此处的插图。要查看最新和完整的 NCCN 指南版本，请访问 NCCN.org。NCCN 指南是一项正在进行的工作，可能会随着新的重要数据的出现而不断完善；2. Hendriks LE 等人。Ann Oncol 2023；34(4)：339-357。