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Viking Therapeutics 于 2024 年 11 月 19 日第 75 届肝脏会议® 上展示了 VK2809 治疗活检确诊的 NASH/MASH 的 2b 期 VOYAGE 研究结果
圣地亚哥，2024 年 11 月 19 日 / 美通社 / -- Viking Therapeutics, Inc.（“Viking”）（纳斯达克股票代码：VKTX）是一家临床阶段生物制药公司，专注于开发治疗代谢和内分泌疾病的新型疗法，今天宣布，该公司对 VK2809 进行的 2b 期临床试验的最终结果，VK2809 是该公司的新型肝脏选择性甲状腺激素受体 β 激动剂，用于治疗活检确诊的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH；也称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，MASH) 患者，在美国肝病研究协会 (AASLD) 的第 75 届肝脏会议® 2024 的口头晚期突破报告中重点介绍了该试验。报告总结了VOYAGE研究的最后52周数据，显示VK2809成功实现了试验的主要和次要终点，同时表现出优异的耐受性和良好的安全性。
以分泌蛋白为目标的治疗策略...
摘要：非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 被定义为非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的一种进行性形式，是一种常见的慢性肝病，在世界范围内导致大量发病率和死亡率，目前尚无获批的药物疗法。然而，对 NASH 发展和进展的分子机制的日益了解已提出了多种治疗该疾病的潜在治疗靶点和策略。本文，我们回顾了这方面的进展，重点介绍了分泌蛋白在 NASH 发展和进展中的功能性作用，以及小鼠 NASH 模型和人类 NASH 受试者中各种分泌蛋白表达的变化。我们还重点介绍了基于分泌蛋白的治疗方法，这些方法影响肥胖相关的胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，以及 NASH 治疗中的肠肝和脂肪肝轴。
Kamata S等2023.pdf
摘要：非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者人数正在增加全球，并且对治疗导致的医疗和经济负担的增加引起了严重的关注。纳什（Nash）向更严重的疾病（例如肝硬化和肝细胞癌）的进展需要肝移植以避免死亡。因此，尽管目前尚无治疗药物，但在NASH阶段需要进行治疗干预。已经开发了几种通过调节不同信号级联反应的抗Nash候选药物，并包括一系列靶向过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型（PPARα /Δ /δ /γ）的药物，这些药物被认为是有吸引力的，因为它们可以调节这两种系统性Lipid代理和在菌群中。已经开发了多个PPAR双/泛锅激动剂，但在NAFLD/NASH的临床试验中仅评估了其中一些。在此，我们回顾了当前的临床试验状况和PPAR靶向药物的未来前景，用于治疗NAFLD/NASH。此外，我们总结了几种候选PPAR双重/PAN激动剂的结合模式和效力/效率的最新发现，以估计其针对NASH的治疗潜力。考虑到由于其严重的副作用，我们还提出了对已经批准的，安全提供的PPAR靶向NAFLD/NASH的药物的重新定位，因此由于其严重的副作用而被放弃了。
MKP1通过通过LKB1核保留抑制AMPK活性来促进非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是由肝细胞死亡通过caspase 6的激活而触发的，这是由于腺苷一磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶-Alpha（AMPKα）活性的降低而引起的。增加的肝细胞膜死亡会促进肝纤维化的炎症。我们表明，在纳什患者和纳什饮食中喂养的雄性小鼠中，核定定位的有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸酶-1（MKP1）上调。这项工作的重点是研究MKP1是否以及如何参与NASH的发展。在NASH条件下增加氧化应激，诱导MKP1表达，导致核p38 MAPK去磷酸化并减少肝激酶B1（LKB1）磷酸化，以促进LKB1核出口所需的位点。nash饮食中MKP1的肝缺失喂养雄性小鼠将核LKB1释放到细胞质中，以激活AMPKα并防止肝细胞死亡，炎症和NASH。因此，需要核定定位的MKP1- P38 MAPK-LKB1信号传导才能抑制触发肝细胞死亡和NASH发展的AMPKα。
mTOR抑制克服了RSK3介导的小细胞肺癌中BET抑制剂的抗性
引言非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病（1-6）。nafld包括一系列定义明确的阶段，包括简单的脂肪肝（NAFL），这是一种良性疾病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH通过激活炎症性级联反应和纤维发生，发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）（2，3）。NASH的主要危险因素包括肥胖，胰岛素抵抗，葡萄糖不耐症或2型糖尿病和血脂异常（4、5）等代谢疾病。尽管NASH的患病率与全球肥胖症大流行，对前者的有效治疗策略的同时增长（1，6）。患者必须接受肝移植以防止NASH的进展。NAFLD进展中涉及的关键事件是肝脂肪毒性是由周围组织（主要是脂肪组织）或肝脂肪性增加的过量自由脂肪酸（FFA）涌入引起的。肝脂肪毒性发生在肝细胞管理和导出FFA作为甘油三酸酯（TGS）的能力时。
心理病理学和不断变化的精神疾病概念
传记的美丽思想描述了数学家约翰·纳什（John Nash）的迷人生活和经历（Nasar，1998）。强大的故事被制作成一部好莱坞的主要电影，该电影赢得了2001年的奥斯卡最佳影片奖。约翰·纳什（John Nash）是一个了不起的人物，他从普林斯顿大学获得了数学博士学位，并在麻省理工学院（MIT）和普林斯顿（Princeton）任教。在1994年，纳什（Nash）因在游戏理论上的工作而获得了诺贝尔经济学奖。根据您刚刚阅读的内容，您可能会认为约翰·纳什（John Nash）的职业生涯非常有生产力，并且在许多方面都做到了。但是，约翰·纳什（John Nash）的生活还有另一个方面给他自己带来了极大的困扰和对他人的困惑。有一天在工作中，他30岁时，他走进了一个充满了部门的房间，举起了《纽约时报》的副本，没有人特别说，左上角的故事包含了一个加密的信息。这不仅是代码中的信息，而且还被另一个银河系的居民放在那里，他知道如何解码它（Nasar，1998，第16页）。从那天开始，纳什（Nash）的富有成效，但有时候他也有无序的想法，喃喃自语，没有想到周围的人，并且经历了不存在的情况。他觉得周围有个人将他置于危险之中。他甚至写信给美国政府的官员，建议这些人正在建立替代政府。约翰·纳什（John Nash）患有精神分裂症。她描述了一次在新墨西哥州圣达菲：在特里·切尼（Terri Cheney）的回忆录《躁狂》（Manic）（2008年）中，作者在比佛利山庄（Beverly Hills）的娱乐院长成功地讲述了她对精力充沛的经验。
先天免疫和非酒精性脂肪肝病
非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），最近更名为代谢（功能障碍）相关的脂肪肝病（MAFLD），是一种复杂的多因素疾病，通过非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发展为严重的肝脏并发症。MAFLD/NAFLD影响全球人口的三分之一。它与代谢综合征参数相连，并且与全球代谢综合征参数的发生率并行增加。该疾病实体表现出强烈的免疫炎性维度。在MAFLD/NAFLD/NASH中，动员了一个庞大的先天免疫细胞网络，可引起肝脏损害，导致晚期纤维化，肝硬化及其并发症，包括肝细胞癌。但是，我们对驱动MAFLD/NAFLD/NASH的发作和进展的炎症信号的理解是分散的。因此，需要进一步的研究以更好地了解特定的先天免疫细胞亚群在疾病中的作用，并帮助设计创新的治疗剂以靶向MAFLD/ NAFLD/ NASH。在这篇综述中，我们讨论了有关先天免疫系统在MAFLD/NAFLD/NASH发作和进展中的作用的当前概念，并提出了影响免疫耐受性的潜在压力信号，这可能会触发异常的免疫反应。对MAFLD/ NAFLD/ NASH病理生理学涉及的先天免疫机制的全面理解将有助于发现早期干预措施以防止这种疾病，并带来潜在的创新治疗策略，从而限制其全球负担。
数字通信技术对...
摘要简介：NASH或“非酒精性脂肪性肝炎”与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）有关。NASH和2型糖尿病的同时出现是常见的。但是，只有有限的研究集中在有或没有NASH的糖尿病患者的特征上。目标：这项系统评价总结了与糖尿病患者NASH的患病率和特征有关的流行病学证据。方法：不同的电子数据库PubMed，Scopus和Google Scholar被搜索已发表的文章。在本评论中包括在英语中发表的糖尿病患者进行的原始研究。结果：13项研究有资格纳入本综述。在糖尿病患者中，BMI增加，超重/肥胖，HBA1C增加，血清胆固醇增加以及肝酶水平升高与NASH密切相关。其他重要的特征包括年龄增长，女性，种族（白色），低HDL，使用二甲双胍，铁蛋白增加和白蛋白水平增加。纳什的患病率在12％至93.8％之间，在罗马尼亚的研究中发现最高的百分比（87.1），在印度的研究中最低（12.5）。结论：NASH的发生率随着年龄的增长而增加。性别差异作为纳什的危险因素仍然需要充分理解。这项系统评价为所有糖尿病患者提供了洞察力和强烈的迹象，以访问肝病学家并筛查脂肪肝病。目前，市场上没有NAFLD/NASH特异性药物有助于治疗疾病。如果在基线超声波上发现脂肪变性，则应进行肝活检以及时进行管理。药物的新开发和正在进行的研究对于纳什的治疗和治疗很重要，并特别注意涉及高危人群。关键字：nafld;纳什；非酒精性脂肪性肝炎；糖尿病；脂肪肝；肝病；系统评价。doi：https：//dx.doi.org/10.4314/ahs.v23i2.59引用为：Aldossari kk。糖尿病患者有或没有NASH的患者的流行病学和特征：系统评价。AFRI Health Sci。2023; 23（2）：509-18。 https://dx.doi.org/10.4314/ahs.v23i2.59
1 引言 2 混合策略博弈的战略形式
上一讲重点研究了有限战略形式博弈中的战略决策。我们介绍了著名的纳什均衡解决方案概念，该概念可视为所有参与者都充当应急优化者的行动概况。在不存在主导策略的情况下，我们将纳什均衡解决方案概念视为战略行为的合理描述，并重点分析与此建模选择相关的关键问题，这些问题涉及纳什均衡的存在性和唯一性。与此描述性建模选择相关的挑战之一是，纳什均衡不一定存在于给定博弈中，因此此建模选择不完整且不令人满意。本章将重点解决此问题，将我们的注意力从纯策略转移到混合策略。