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乙酰转移酶Nat10抑制T-细胞免疫和...
抽象背景免疫抑制显着有助于鼻咽癌（NPC）的治疗失败。Messenger RNA（mRNA）修饰（例如甲基化和乙酰化）在免疫抑制中起着至关重要的作用。然而，N4-乙酰环甲胺（AC4C），唯一在NPC中很少研究乙酰化修饰事件。方法首先，使用临床组织样品和裸小鼠模型来探索NPC中N-乙酰基转移酶10（NAT10）的表达及其对其的影响。第二，使用癌症基因组免疫数据库和转基因小鼠外周血液免疫细胞板来验证主要受NAT10影响的免疫细胞。然后，通过乙酰化的RNA免疫沉淀序列与RNA测序结合，探索了NAT10 AC4C乙酰化的修饰和显着上调转录因子的表达。然后，通过荧光素酶报告和染色质蛋白元素免疫致敬，分析了CCAAT增强子结合蛋白γ（CEBPG），死盒解旋酶5（DDX5）和类似于解析酶样转录因子（HLTF）的下游调节基因。最后，通过动物模型验证了NAT10对抗编程细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗敏感性的影响。在这项研究中，我们旨在探索NAT10（负责AC4C修饰的酶，在NPC进展和患者预后中）的作用。NAT10升高促进了NPC的进展，并与NPC患者的预后不良相关。NAT10的抑制增加了对PD-1治疗的敏感性。NAT10的抑制增加了对PD-1治疗的敏感性。NAT10介导的CEBPG，DDX5和HLTF mRNA的AC4C修饰提高了其稳定性和翻译效率，NAT10/ AC4C/ DDX5轴上调了高移动性组Box 1（HMGB1）（HMGB1），并抑制CD4+和CD4+和CD8+ T细胞。此外，发现HLTF在转录调节Nat10上，表明形成了HLTF-NAT10阳性反馈回路。结论我们的研究阐明了NAT10/DDX5/HMGB1轴通过促进T细胞功能障碍来促进NPC的免疫抑制的机制。此外，NAT10敲低可以增强抗PD-1治疗敏感性作为NPC的组合疗法。
N-乙酰转移酶10的功能表征（...
167 168图1。L.（L。）墨西哥具有保存良好的NAT10同源物。A.在人类，墨西哥L.和S. cerevisiae中分布169个Nat10域。所有三个物种共享Nat10酶功能的170个必需域：TMCA，解旋酶，GNAT和TRNA。每个域上方的数字171表示每个域内氨基酸的起点和末端位置。172不同利什曼原虫物种和酿酒酵母之间Nat10的序列身份约为173，约为36％，而L.（L。）墨西哥和人类Nat10之间的身份为39.4％。174 L.（L。）墨西哥的GNAT结构域分别显示为43.86％和46.43％的序列身份，分别与175个酿酒酵母和人类中的175个相应域。B.预测了L.（L。）墨西哥，酿酒酵母的176 Nat10蛋白的3D结构，以及人类突出了GNAT（蓝色），177个TRNA结合（红色），TMCA（紫色）和解旋酶（绿色）（绿色）领域，表明L.（L.）178墨西哥蛋白质具有高度的水平。179 C. GNAT结构域的结构覆盖层显示了三种蛋白质中的高度结构保护180，进一步说明了该关键功能域中的相似性。181 182