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靶向小细胞肺癌和神经母细胞瘤中的 netrin-3
导航线索 netrin- 1 因其在癌症发展中的关键作用而广为人知，是目前正在临床研究的一个有希望的治疗靶点。针对 netrin- 1 的人源化单克隆抗体 NP 137 正在进行第 1 期和第 2 期临床试验。有趣的是，netrin- 1 中 NP 137 识别的表位与 netrin- 3 中的对应表位有 90% 的同源性，netrin- 3 是人类中与 netrin- 1 最接近的成员，但在癌症领域对此知之甚少。在这里，我们发现 netrin- 3 似乎在人类神经母细胞瘤 (NB) 和小细胞肺癌 (SCLC) 中特异性表达，这是神经外胚层/神经内分泌谱系的两种亚型。netrin- 3 和 netrin- 1 的表达是互相排斥的，前者由 NB 中的 MYCN 致癌基因驱动， Netrin- 3 表达与 NB 的疾病阶段、侵袭性和总体生存率相关。从机制上讲，我们证实了 Netrin- 3 对 Netrin- 1 受体的高亲和力，并证明了使用 NP 137 进行 Netrin- 3 基因沉默或干扰，可延迟肿瘤植入并减少动物模型中的肿瘤生长。总之，这些数据支持在 NB 和 SCLC 中靶向 Netrin- 3。
降低的ER-线粒体连接促进神经母细胞瘤多药抗性
Gyorgy Hajnoczky 2，Michael D. Hogarty 4,8＃隶属关系与地址：1癌症生物学计划，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院。2 Mitocare Center，病理学系，解剖与细胞生物学系，托马斯·杰斐逊大学，美国宾夕法尼亚州费城。 3捷克共和国马萨里克大学科学学院实验生物学系。 4肿瘤学和儿童癌症研究中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院。 5宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院的辐射肿瘤学系。 6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。 7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。 8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。2 Mitocare Center，病理学系，解剖与细胞生物学系，托马斯·杰斐逊大学，美国宾夕法尼亚州费城。3捷克共和国马萨里克大学科学学院实验生物学系。4肿瘤学和儿童癌症研究中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院。 5宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院的辐射肿瘤学系。 6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。 7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。 8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。4肿瘤学和儿童癌症研究中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院。5宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院的辐射肿瘤学系。6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。 7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。 8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。@美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。*美国马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州综合医院再生医学中心。运行标题：ER-线粒体介导的癌症治疗抗性关键词：轨道间触点；耐药性；线粒体相关的膜；钙信号； neuroblastoma # Corresponding Author: Michael D. Hogarty Division of Oncology, The Children's Hospital of Philadelphia CTRB, Room 3020 3501 Civic Center Boulevard Philadelphia, PA 19104-4318, USA Phone: 215-590-3931 FAX: 215-590-3770 Email: hogartym@chop.edu The authors declare no conflicts of interest存在。数字：6表：2个支持。数字：6 supp。表：1 Ref：67
潜在的植物来源化合物对肺癌的影响：临床和分子药理学方法
摘要。神经母细胞瘤（NB），约占所有儿童肿瘤的10％和15％的小儿癌死亡是一种异源性疾病，可以分为非常低，低，中等，中等和高风险的NB。对非常低/低风险的NB的治疗通常基于观察或单独手术，而中等风险的NB除了接受轻度化学疗法治疗的手术外，还可以治愈80-95％的患者。相比之下，高危NB患者接受了例如诱导，巩固和维持治疗，其中可能包括诱导化疗和手术以及在严重的情况下增加强化化疗甚至自体干细胞移植和放疗。不幸的是，但是这种治疗不能治愈所有患者，约有50％屈服于疾病。为此，迫切需要新的治疗选择。在这篇综述中，我们描述了NB的复杂分子异质性，以及靶向治疗的潜在新选择。
肿瘤休眠与神经母细胞瘤的预后预测和肿瘤免疫密切相关
神经母细胞瘤（NB）是童年时期最常见，最致命的实体瘤，其特征是从自发性回归到无情进展的异质行为（1）。尽管早期诊断和新的治疗方法，但NB复发仍然是该领域最大的临床挑战之一，并对生存产生了不利影响（2）。在大量的NB儿童中，遥远的转移发生了多年甚至数十年的潜伏期。在50％以上的病例中发生复发，5年生存率小于40％（3）。许多生物标志物已向医师提供有关NB的治疗和预后的指导，包括国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）阶段，MYCN（N-MYC，骨髓细胞膜症癌），诊断年龄，诊断年龄，组织学类别，分化等级，差异，Karyorrhexis Inderex（Mkaryorrhexis Inder）（Mkaryorrhexis）（Mkiy）（Mkiy）（Mki）和pna。但是，这些生物标志物都无法准确预测复发（4,5）。尽管在强化多模式治疗方面取得了进展，但大多数高风险NB诊断时会出现广泛转移性疾病，并且在治疗后最初或最终对常规疗法反应，长期生存率小于50％（3）。免疫疗法可以大大提高癌症患者的存活率，而
神经母细胞瘤中间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的治疗靶向性——全面更新
摘要：神经母细胞瘤 (NBL) 是一种交感神经系统的胚胎恶性肿瘤，主要影响 5 岁以下儿童。NBL 高度异质性，范围从自发性退化到高度侵袭性疾病。预后不良的危险因素之一是受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的异常，该酶参与神经系统的正常发育和功能。ALK 突变导致 ALK 及其下游信号通路的组成性激活，从而驱动肿瘤发生。目前已合成了多种立体 ALK 抑制剂，其中几种抑制剂已在临床上使用。主要挑战是对立体抑制剂的获得性耐药性和癌细胞在靶向治疗时的通路逃避策略。本综述将全面概述 ALK 抑制剂在高风险 NBL 中的临床应用以及新型抑制剂的潜力和局限性。由于联合治疗方案不太可能引起耐药性，因此将特别关注 ALK 抑制剂与针对下游信号通路或影响癌细胞生存和增殖的药物的联合治疗。
通过抗体 - 药物结合物作为神经母细胞瘤的新治疗策略靶向囊泡lgals3bp
1奇特·佩斯卡拉大学医学，口头和生物技术科学系，意大利66100 Chieti； emily.capone@unich.it（E.C。）; daniela.dagostino@unich.it（D.D。）; sandra.bibbo@unich.it（S.B.）; rossano.lattanzio@unich.it（R.L.）; vpanella@unite.it（v.p。）; michele.sallese@unich.it（M.S.）; delaurenzi@unich.it（v.d.l。）2高级研究与技术中心（CAST），通过意大利Chieti的Polacchi 11，66100； alessia.lamolinara@unich.it（a.l.）; c.rossi@unich.it（C.R.）; m.iezzi@unich.it（m.i。）3奇特·佩斯卡拉大学医学与老化系，意大利66100 Chieti 4肿瘤学实验疗法实验室，IRCC ISTITUTO GIANNINA GASLINI，16147年，意大利热那亚； fabiopastorino@gaslini.org（F.P.）; mircoponzoni@gaslini.org（M.P。）5 Mediapharma S.R.L.，通过Della Colonnetta 50 / A，66100 Chieti，意大利Chieti； r.gentile@mediapharma.it（R.G.）; g.divittorio@mediapharma.it（G.D.V.）; enza.piccolo@iisdettafermi.it（e.p。）6 L'Aquila大学生命，健康与环境科学系，意大利Coppito 67100； s.ponziani@mediapharma.it（S.P.）; g.sala@unich.it（G.S.）;电话。： + 39-0871541504（G.S.）;传真： + 39-0871541529（G.S.））; francesco.giansanti@cc.univaq.it（f.g。）; Rodolfo.ippoliti@univaq.it（R.I.）7妇科与妇产科系天主教大学，00168意大利罗马； vale.iacobelli@gmail.com 8分子遗传学实验室，心理，卫生与领土科学系，医学与健康科学学院，G。D'Annunzio大学，意大利66100 Chieti-Pescara，G。D'Annunzio大学； Arturo.sala@brunel.ac.uk 9插入研究与转化医学中心（CIRTM），布鲁内尔大学伦敦，UXBridge UB8 3PH，英国 *通信：s.iacobelli@mediapharma.it（S.I.I.
HSA-MIR-323A-3P充当肿瘤抑制因子，并靶向神经母细胞瘤细胞中的STAT3
背景：在过去几十年中进行的研究揭示了非编码microRNA（miRNA）在癌症发展和进展中的作用。染色体区域14q32中的几个miRNA（通常在癌症中通常删除的区域）与儿童癌症神经母细胞瘤的临床结果不良有关。与同一患者的预处理细胞相比，我们以前已经从该区域鉴定了该区域的miR-323A-3P在化学治疗治疗的神经母细胞瘤细胞中被下调。此外，在神经母细胞瘤肿瘤中，该miRNA在晚期4阶段疾病中被下调，与第1-2阶段相比在这项研究中，我们试图描述miR-323a-3p在神经母细胞瘤中的未知功能作用。方法：合成miRNA模拟物用于在神经母细胞瘤细胞系中过表达miR-323a-3p。研究了miR-323a-3p的功能作用，细胞活力测定，流量细胞术，反转录 - 定量聚合酶链反应，荧光素酶报道器分析和蛋白质印迹在神经母细胞瘤细胞系kelly，sh-sy5y和sh-sy5y和sk-sy5y和sk-n-be（2）-c（2）-c。结果：miR-323a-3p的异位表达导致凯利，sh-Sy5y和sk-n-be（2）-c的细胞活力显着降低，通过在所有细胞系中引起kelly，sh-Sy5y和sh-sy5y和凋亡中的G1细胞周期停滞。此外，在miR-323a-3p过表达时，降低了信号传感器的mRNA和蛋白质水平（STAT3）。结论：miR-323a-3p通过G1细胞周期停滞和凋亡抑制神经母细胞瘤细胞系的生长，而众所周知的癌基因STAT3是该miRNA的直接靶标。miR-323a-3p与Stat3的3'UTR的直接结合通过荧光素酶报道器测定在实验上验证，其中miR-323A-3P降低了来自全长Stat3 3'UTR荧光素酶报告剂的发光信号，但不是来自具有预测种子序列中突变的记者。
神经母细胞瘤：基因组编辑如何成为抗癌武器
那不勒斯的 Ceinge-Biotecnologie Avanzate 公司在理解神经母细胞瘤方面取得了另一个里程碑。该研究所的研究人员利用尖端的基因工程、测序和生物信息学技术，确定了控制基因的调控区域，这些基因的功能改变是导致儿童神经系统肿瘤之一的侵袭性增强的原因。研究人员由费德里科二世大学分子医学和医学生物技术系医学遗传学教授兼 Ceinge 项目首席研究员 Mario Capasso 和 Achille Iolascon 带领，此次他们将研究重点放在了所谓的“非编码”DNA 上，这种 DNA 在过去被错误地戏称为“垃圾 DNA”：它是基因组的很大一部分（约占总量的 99%），包含特定序列，但在决定疾病方面的作用仍有待发现。
化疗药物 CX-5461 主要针对 TOP2B，在高危神经母细胞瘤中表现出选择性活性
D. PRISM 筛选的所有细胞系中 CX-5461 的 log 10（倍数变化）值的箱线图。倍数变化 163 表示 PRISM 测定中药物处理细胞与对照细胞的细胞活力差异，通过对每个细胞的唯一条形码进行测序估算。倍数变化越低，药物有效性越高。注意：GDSC 发现数据集中没有横纹肌样细胞系。166 E. 瀑布图显示代表神经母细胞瘤细胞系选择性的汇总分数，该分数针对 PRISM 中筛选的 148 种药物中的每种药物绘制（显示 PRISM 和 GDSC 筛选的药物），其中 y 轴 168 是观察到的分数，x 轴是药物等级。 169 F. 散点图显示 GDSC 中 CX-5461 的 MYCN 表达水平（x 轴）与 log 10 (IC 50 ) 值（y 轴）。这些点根据 TP53 突变状态着色。171 G. 蛋白质印迹显示使用 3 个独立 shRNA 敲低 CHP-134 细胞中的 MYCN 后 MYCN 蛋白水平。β -肌动蛋白用作上样对照。强力霉素，多西环素。173 H. 在使用 CX-5461 处理后，MYCN 敲低后的 CHP-134 细胞活力。用三个独立 MYCN shRNA 之一或阴性对照 shRNA 转导细胞。在含有 2 µg/ml 强力霉素的培养基中孵育 6 天后，用 CX-5461 处理细胞 3 天。用 MTS 测量细胞活力。数据代表3次独立实验的平均值±SD。 * P < 0.05, ** P < 0.01, 177 *** P < 0.001。 178 I. 条形图显示全基因组 CRISPR 筛选中 4 种独立 TP53 引导 RNA 的相对丰度（y 轴），无论是 DMSO 还是 CX-5461 处理的 CHP-134 神经母细胞瘤细胞系。 180 J. CX-5461 处理的细胞系中相对于 DMSO 的 Pre-rRNA 45S 表达（y 轴），通过 RT- 181 qPCR 确定，引物位于 rRNA 转录本的内部转录间隔区 (ITS) 区域。 182 数据代表 3 次独立实验的平均值±SD。 *** P < 0.001；ns，与 DMSO 183 对照无显着差异。 CX-5461 浓度：CHP-134，0.2 µM；IMR-5，0.05 µM；KELLY，2 µM；BE(2)-M17，10 µM；184 SK-NSH，2 µM；SK-N-FI，20 µM。185 K. EU 掺入试验评估整体新生 RNA 转录。CHP-134、IMR-5 和 KELLY 细胞 186 用 CX-5461 处理 24 小时。在细胞固定前 30 分钟（CHP-134、IMR-5）或 1 小时（KELLY）187 加入 1 mM EU。用 EU（红色）标记新生 RNA。用 DAPI（蓝色）染色细胞核。188 CX-5461 浓度：CHP-134，0.2 µM； IMR-5 0.05 µM；KELLY，2 µM。比例尺 = 10 μ m。189 L. 瀑布图显示 29 种神经母细胞瘤细胞系中 GDSC 中所有基因表达与 CX-5461 IC 50 倒数（y 轴）的 Spearman 相关性。y 轴上的值越高，基因的高表达与对 CX-5461 的敏感性越高。RNA-POL I 复合物特有的基因（与 RNA-POL II 不共享的基因）以红色突出显示。193 M。散点图显示 RNA-POL I 复合物 194 的 11 个基因的中位表达水平（x 轴）（其中 GDSC 中可获得基因表达估计值）与 29 个神经母细胞瘤细胞系 195 中的 CX-5461 log 10 (IC 50 )（y 轴）之间的相关性。196
活化的雌激素受体介导神经母细胞瘤细胞系的生长停滞和分化
摘要几份报道表明雌激素的参与参与了特定的大脑功能。此外，在大脑发育的早期阶段表达了雌类受体，这表明雌激素或相关分子可能在特定大脑区域的分化中起启发性作用。缺乏可以研究这些现象的模型系统促使我们开发了表达雌激素受体的神经母细胞瘤细胞系。细胞系以与生理活性兼容的水平表达激素受体。活化的雌激素受体能够阻止细胞的增殖而无需发挥毒性作用。随后的生长停滞，细胞显示神经元样的形态，表达T和突触素蛋白，这是在分化神经元中合成的两种蛋白。 生成的细胞系将为神经衍生细胞中雌激素活性的分子和生化研究提供有价值的模型系统。随后的生长停滞，细胞显示神经元样的形态，表达T和突触素蛋白，这是在分化神经元中合成的两种蛋白。生成的细胞系将为神经衍生细胞中雌激素活性的分子和生化研究提供有价值的模型系统。