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疫苗突破性感染导致 SARS-CoV-2 变体产生不同的中和抗体反应特征
简介自 COVID-19 疫苗推出以来，就已观察到接种 SARS-CoV-2 疫苗后出现突破性感染 (1, 2)，并且与特定变体有关，包括 Beta (3)、Delta (4) 和 Omicron (5)。突破性感染的诱因以及突破性感染对 SARS-CoV-2 免疫的影响尚不清楚。宿主因素和病毒因素都与此有关。免疫功能低下的患者在接种疫苗后免疫反应较差 (6)，尽管接种了疫苗，但仍面临很高的感染风险 (7)。此外，早期研究表明，尽管感染时患者血清具有中和活性，但仍会出现突破性感染 (2)。SARS-CoV-2 变体突破性感染的风险不同表明病毒因素也发挥了作用 (8, 9)。由于 T 细胞对 SARS-CoV-2 肽的反应性似乎在各种变体中基本保持不变（10、11），但抗体的中和活性对几种变体（尤其是 Omicron（12-14））明显降低，我们假设 (a) 疫苗突破性感染时的抗体特异性反应以变体特异性方式不同；b) 突破性感染后的免疫反应塑造了对未来变体的免疫反应。我们招募了一批有症状的突破性感染的门诊患者，并比较了突破性感染时和康复后不同变体和疫苗接种状态的宿主抗体反应。
单剂量复制型 RNA 疫苗可在非人类灵长类动物中诱导产生针对 SARS-CoV-2 的中和抗体
图 1. 体外 repRNA-CoV2S 表征。（A）密码子优化的全长刺突 (S) 开放阅读框，包括 S1-、S2-、跨膜 (TM) 和胞质 (CD) 结构域，对应于 SARS-CoV-2 分离株武汉-Hu-1（GenBank：MN908947.3）中的位置 21,536 至 25,384，与 c 端 v5 表位标签融合，克隆到编码委内瑞拉马脑炎病毒株 TC-83 的 4 个非结构蛋白 (nsP1-4) 基因的 α病毒复制子中。 RNA 转录和加帽后，将 repRNA-COV2S 转染到 BHK 细胞中，24 小时后，使用 (B) 抗 v5 免疫荧光和 (C) 蛋白质印迹法分析细胞，使用恢复期人血清或抗 v5 进行免疫检测。重组 SARS-CoV2 刺突蛋白 (rCoV2-Spike) 和 repRNA-GFP 分别用作阳性和阴性对照。B 和 C 中的数据代表 2 个独立实验。57
SARS-COV-2的高效且安全的中和中和DNA适体是一种新兴的Covid-19疾病
©作者2022。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的，该许可允许以任何媒介或格式使用，共享，适应，分发和复制，只要您对原始作者和来源提供适当的信誉，请提供与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http：//创建ivecommons。org/licen ses/by/4。0/。Creative Commons公共领域奉献豁免（http：//创建ivecommons。Org/publi cdoma in/Zero/1。0/1。0/）适用于本文中提供的数据，除非在数据信用额度中另有说明。
一种基于铁蛋白的 COVID-19 纳米颗粒疫苗，可在非人类灵长类动物中引发强效、持久、广谱的中和抗血清
图 1 – DCFHP 设计和验证。(A) DCFHP 示意图以红色显示了将 S∆C-Fer 转化为 DCFHP 所做的修改。受体结合域 (RBD)、N 端域 (NTD)、S1/S2 切割位点、S2' 切割位点、融合肽 (FP)、七肽重复 1 (HR1)，如注释所示。(B) SDS-PAGE 凝胶显示纯化的 DCFHP 以单体形式运行，分子量达到预期的 kDa（梯形图，左侧显示）。(C) 从 SEC-MALS 确定的 UV（黄色）和光散射（灰色）轨迹显示了均匀的纳米颗粒峰，其近似分子量（虚线）为 3.4MDa。(D) DCFHP 的 3D 重建低温电子显微镜密度图，采用八面体对称性细化。 (E) 用 S∆C-Fer 或 DCHFP（由 500 µg 明矾和 20 µg CpG 1826 配制）免疫小鼠后，第 21 天血清对武汉-1 SARS-CoV-2 假病毒具有类似的强效中和作用，单次免疫后即可达到。在表达 ACE2 和 TMPRSS2 的 HeLa 细胞系中评估中和滴度。10 只小鼠的数据以几何平均滴度和标准差表示。测定定量限 (LOQ) 显示为虚线水平线。
深层曲目开采发现靶向多种峰值表位的超大冠状病毒中和抗体
- Bryan Briney（Briney@scripps.edu）-Wyatt J. McDonnell（通讯@10xgenomics.com）摘要开发疫苗和治疗剂的开发，这些疫苗和治疗剂对已知和新兴的冠状病毒广泛有效，这是紧迫的优先事项。当前开发泛病毒对策的策略主要集中在冠状病毒尖峰蛋白的受体结合结构域（RBD）和S2区域。目前尚不清楚N末端结构域（NTD）是否是通用疫苗和广泛中和抗体（ABS）的可行靶标。此外，许多靶向RBD的ABS已被证明容易受病毒逃生的影响。我们使用多重的单位杆编码抗原在高通量单细胞工作流程中筛选了Covid-19幸存者和疫苗的循环B细胞库，以分离9,000多个SARS-COV-2-特异性单氯基ABS（MABS），从而使SARS-COV-COV-COV-2 SPECICIDIC ABSEIDICABERIDIC ABSIDICIDICABSIFICICADEIDIC。我们观察到个体之间的许多克隆聚结的实例，这表明AB反应经常在相似的遗传溶液上独立汇聚。在回收的抗体中是TXG-0078，这是一种公共中和的mAB，它结合了冠状病毒尖峰蛋白的NTD超级站点，并识别出多种α-和β-核纳病毒的收集。TXG-0078实现了其出色的结合宽度，同时利用相同的VH1-24可变基因特征和重型链的结合模式在其他NTD超级特异性特异性中和中和腹肌中可见，具有较窄的特异性。我们还报告了CC24.2的发现，CC24.2是一种泛核病毒中和MAB，它针对新型的RBD表位，并针对所有测试过的SARS-COV-2变体（包括BQ.1.1.1和XBB.1.5）显示出相似的中和效力。 TXG-0078和CC24.2的鸡尾酒提供了针对SARS-COV-2的体内挑战的保护，这表明将来可能在耐种的治疗性AB鸡尾酒中使用，作为泛环病毒疫苗设计的模板。我们还报告了CC24.2的发现，CC24.2是一种泛核病毒中和MAB，它针对新型的RBD表位，并针对所有测试过的SARS-COV-2变体（包括BQ.1.1.1和XBB.1.5）显示出相似的中和效力。TXG-0078和CC24.2的鸡尾酒提供了针对SARS-COV-2的体内挑战的保护，这表明将来可能在耐种的治疗性AB鸡尾酒中使用，作为泛环病毒疫苗设计的模板。
基于狂犬病毒的 COVID-19 疫苗 CORAVAX™ 可诱导高水平的针对 SARS-CoV-2 的中和抗体。
引言严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是一种人畜共患病原体，属于 Betacoronavirus 家族，于 2019 年 12 月在中国武汉出现。SARS-CoV-2 迅速席卷全球，引发冠状病毒病 (COVID-19) 大流行，感染超过 2240 万人，导致至少 789,455 人死亡（约翰霍普金斯大学，2020 年 8 月 20 日访问）1。在七种导致人类呼吸道疾病的冠状病毒中，有四种仅引起轻度感染（229E、NL63、OC43 和 HKU1），三种是高致病性（SARS-CoV、MERS 和 SARS-CoV-2）。SARS-CoV-2 最有可能起源于蝙蝠，并通过中间动物宿主传播给人类，就像其他高致病性人类冠状病毒 MERS 和 SARS-CoV 2 一样。 SARS-CoV-2 高传染性和致病性的分子决定因素仍是假设的，但刺突蛋白中获得弗林蛋白酶切割位点以及受体结合域发生突变使得刺突蛋白能够与人血管紧张素转换酶 (ACE2) 结合似乎是关键/重要因素 3 – 5 。这些以及其他可能存在的分子特征使得 SARS-CoV-2 成为三种致病冠状病毒中传播性最强的。与 SARS 不同，在有效疫苗问世之前，SARS-CoV-2 可能不会被消灭甚至无法控制。已发现 ACE2 受体介导 SARS-CoV-2 以及其他冠状病毒（包括 NL63 和 SARS-CoV）进入细胞，SARS-CoV-2 与后者有 76% 的氨基酸同一性 5 。表达 ACE2 的细胞易受 SARS-CoV-2 刺突 (S) 糖蛋白的影响，该糖蛋白从 SARS-CoV-2 病毒体膜表面伸出并充当配体 2 。在人类中，中和抗体和/或 T 细胞免疫反应是针对几种 SARS-CoV-2 蛋白产生的，但主要针对 S 蛋白，这表明 S 蛋白特异性免疫反应在保护中起着重要作用 6 。因此，目前大多数疫苗方法都使用 SARS-CoV S 蛋白或其部分作为疫苗免疫原 7 。
用AD5-NCOV（CANSINO）在墨西哥人口接种后，对SARS-COV-2的三角洲变体的中和抗体反应
在19日大流行期间，AD5-NCOV疫苗在WHO批准之前被应用于墨西哥人口。在一项横向研究中，我们比较了墨西哥瓜达拉哈拉的SARS-COV-2 Delta变体的中和抗体，比较了Cansino疫苗功效和天然SARS-COV-2感染。参与者在研究中包括30 - 60年的参与者，并分为三组：1）自然免疫（未接种疫苗），2）疫苗诱导的免疫力（没有Covid-19-19史的疫苗接种个体），以及3）NATUMALALALALINE +疫苗免疫 +疫苗诱导的免疫力。这些群体按年龄和性别匹配。我们评估了个体血清中和Delta变体的能力，并使用中和测试进行了中和测试的结果，然后是斑块形成单位。结果表明，有39％的患有COVID-19的个体血清（自然免疫，第1组）不能中和三角洲的变体，而没有共vid-19的疫苗接种个体（疫苗免疫，第2组），而疫苗接种的个体中有33％。相比之下，只有7％的疫苗接种个体具有COVID-19（天然 +疫苗免疫）无法中和Delta变体。我们得出的结论是，AD5-NCOV疫苗诱导针对三角洲变体的中和抗体的有效性与自然感染相当（61％vs。67％）。但是，在两种形式的免疫力的个体中（第3组），它增加到93％。基于这些结果，尽管AD5-NCOV疫苗最初被设计为单剂量的疫苗，但也可以建议即使是从Covid-19中恢复过的人也应该考虑疫苗接种以提高其对这种变体的免疫力。
自扩增 RNA SARS-CoV-2 脂质纳米颗粒候选疫苗在小鼠中诱导高中和抗体滴度
SARS-CoV-2 在发病后数月内蔓延为全球大流行，这促使人们开发一种可快速扩展的疫苗。在这里，我们展示了一种编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白的自扩增 RNA，该 RNA 被封装在脂质纳米颗粒 (LNP) 中作为疫苗。我们观察到小鼠血清中 SARS-CoV-2 特异性抗体滴度非常高且呈剂量依赖性，并且对假病毒和野生型病毒均有强大的中和作用。进一步表征后，我们发现中和作用与特异性 IgG 的数量成正比，并且中和作用的幅度高于康复的 COVID-19 患者。saRNA LNP 免疫在小鼠中诱导 Th1 偏向反应，并且没有观察到抗体依赖性增强 (ADE)。最后，我们观察到在用 SARS-CoV-2 肽重新刺激后细胞反应强烈，以 IFN-γ 产生为特征。这些数据为疫苗设计和免疫原性评估提供了见解，从而能够快速转化为临床。
野生型 SARS-CoV-2 中和免疫力会随着变异和时间推移而下降，但与诊断检测有较好的相关性
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是导致 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行的病原病毒，已在全球造成数百万病例和死亡 (1)。在整个大流行期间，原始病毒的突变导致了新的病毒变种 (2,3)，这些“令人担忧的变种”引发了有关发病机制和免疫逃逸的问题，尤其是在出现更多感染波之后。接种 COVID-19 疫苗可有效减轻 SARS-CoV-2 导致的重症疾病和住院治疗 (4-7)。此外，感染 SARS-CoV-2 可诱导强大的细胞和体液免疫，免疫反应的大小可能与疾病严重程度相关 (8-10)。然而，再次感染引发了有关感染和接种疫苗后的保护性免疫的问题，尤其是接种 Omicron 变种后的问题 (11-14)。目前针对 SARS-CoV-2 的主要疫苗针对的是野生型 (WT) 刺突蛋白，研究表明，与其他变体相比，Omicron 的病毒中和滴度降低 (13)。然而，需要进行研究来阐明 WT 感染和疫苗接种的组合如何影响对后续病毒变体的病毒免疫反应，以确定在疫苗加强剂中加入其他刺突蛋白 SARS-CoV-2 变体的价值。病毒中和试验评估抗体中和 SARS-CoV-2 的功能能力，并为免疫保护感染提供见解 (15)。不幸的是，这些
XBB.1.5单价mRNA疫苗助推器引发针对新兴SARS-COV-2变体的中和抗体
covid-19疫苗最近已通过SARS-CO-V-2 XBB.1.5单独的SARS-CO-V-2 XBB的尖峰蛋白进行了更新，但它们在人类中的免疫原性尚未得到充分评估和报道，尤其是针对快速扩张的新兴病毒。现在，我们报告说，对未感染的个体进行了更新的单价mRNA疫苗（XBB.1.5 mV），增强了血清病毒 - 病毒中和抗体，不仅对XBB.1.5（27.0倍）（27.0倍）和当前主导的Eg.5.1（27.6倍）（27.6倍），而且还有像XBB.5.1（27.6倍），而且还有关键的empent viruse和J.1和H hv.1，J.1和J.1，J。 JN.1（13.3-27.4倍）。在先前被Omicron子变量感染的个体中，对所有经过测试的病毒变异体的血清中和滴度被提升至最高水平（1,764至22,978）。虽然更新的疫苗仍然很明显免疫印迹，但它的严重程度不如先前授权的二价BA.5疫苗。我们的发现强烈支持官方建议，以广泛应用更新的Covid-19-19疫苗，以进一步保护公众。