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建模骨髓微环境的复杂性以促进造血研究
造血发生在骨髓（BM）中，在被称为干细胞壁ne的专门微环境中发生，其中造血干细胞（HSC）驻留，并通过固有的外壳机制进行静态，自我更新和分化。BM至少包含两个区别的HSC支持性壁ni：一种内膜成骨细胞细胞的生态位，支持静止和自我更新，以及一个更血管/更血管/周围的舒张壁球，可促进增殖和差异。两者都与支持间充质基质细胞相关联。在更缺氧的成骨细胞生态位中，HSC特定地与内骨表面的成骨细胞相互作用，该成骨细胞分泌了几个重要的HSC静止和维持调节因素。体内成像表明，位于正弦内皮细胞附近的HSC和祖细胞更加增殖。在这里，HSC通过特异性细胞粘附分子与内皮细胞相互作用。内皮细胞还分泌几个对HSC稳态和增殖重要的因素。此外，HSC和间质基质细胞嵌入在细胞外基质（ECM）中，这是一个重要的蛋白质网络，例如胶原蛋白，弹性蛋白，层粘连蛋白，蛋白蛋白，蛋白酶，蛋白酶，玻璃纤维蛋白和纤维蛋白。ECM提供了机械特性，例如刚度和质量对细胞行为调节很重要。ECM蛋白还能够结合，隔离，显示和分布BM的生长因子，从而直接影响干细胞命运和造血的调节。由Elsevier Inc.出版在创建BM的三维模型时，BM的这些重要物理和化学特征需要仔细考虑。©2024国际实验血液学学会。这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）
Postdoc, student, and technician positions at Harvard Medical School Immediate postdoc, student or technician positions are available. Our laboratory
在哈佛医学院的博士后职位，学生和技术人员立场即时，学生或技术人员职位。我们的实验室重点介绍了干细胞生物学与免疫学之间的新界面，称为“茎免疫学”。我们小组的一份手稿最近被本质上被接受（在出版社中接受； 2024年11月； https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2469338/v1）。尽管肿瘤免疫疗法和干细胞移植的应用不断增长，但干细胞与免疫系统之间的相互作用尚不清楚。尚不清楚免疫系统如何控制干细胞。在很大程度上尚不清楚如何控制对正常或恶性细胞的免疫反应。朝着新的“茎免疫学”中的此类问题，富士崎博士的小组测试了干细胞的专门微环境是否称为干细胞生态位，是干细胞的免疫学庇护所。从理论上讲，这将屏蔽正常/恶性/移植的干细胞免受免疫攻击，以及来自细胞应激反应。在1950年代证明了睾丸和胎盘作为免疫特权部位，即使在没有免疫抑制的情况下，移植的同种异体（allo-）或异类移植物也可能会持续长期。尽管最近在各种组织中鉴定出组织的干细胞壁ni，但在免疫学环境中尚未评估小众本身。几乎不知道体细胞壁ni是否具有广泛的免疫特权。成功的博士后研究员的候选人将获得博士学位。和/或M.D.学位。我们最近证明，骨髓内的造血干细胞（HSC）壁ne可容纳独特的调节性T细胞种群，该细胞群具有易裂免疫特权（细胞干细胞22，445-453，2018;自然474（7350），216-9-9，216-9，2011）。我们在自然界中的最新手稿（2024年11月，在新闻界接受）进一步确定了高度免疫特权，高度原始的HSC和其他HSC；由高度免疫保护壁ches屏蔽，在不同的BM生态位位置。我们证明了高级一氧化氮（NO）生成的HSC对免疫攻击难治。并展现出独特的“像睡美人一样的晚期升起”，但坚固而长期的血液重建。如此高度免疫特异性，高原始的无hscs位于地层中的独特内接毛细管处，其特征是高水平的免疫接收分子CD200，原发性纤毛，原发性纤毛和分子/表型特征是血管发芽的血管发育特征。这些专门的毛细血管通过创新的纤毛蛋白IFT20/CD200/eNOS/自噬轴控制NO HIS的再生功能。毛细血管进一步维持了小裂treg的池大小，增强了无hscs的免疫特权。值得注意的是，免疫力较低，效力较低，没有低HSC在先前描述的利基成分，正弦或型H血管上共定位。这些观察结果证明了HSC和不同的BM壁ni中的新型分层结构，这既决定了再生功能和免疫耐受性。我们正在寻找对我们现在在以下方式中扩展了该创新项目：干细胞/利基调节；自我耐受； Treg生物学；不同外围器官中的干细胞；和癌症。使用多种实验方法，包括转基因动物模型，人类样品，RNA/TCR测序，空间转录组学和插入式两光子显微镜。候选人更喜欢（但不需要）在以下领域之一中具有专业知识：干细胞生物学；免疫学；癌症生物学； RNA/DNA测序； T细胞受体测序；细胞重编程；和计算生物学。
肿瘤微环境和药物再利用的最新情况
越来越多的证据表明，肿瘤微环境 (TME) 中的细胞和非细胞成分可以重新编程肿瘤的起始、生长、侵袭、转移和对治疗的反应。鉴于 TME 在癌症生物学中的重要性日益增加，癌症研究和治疗已从以癌症为中心模式转变为以 TME 为中心模式。尽管如此，针对 TME，特别是 TME 的特定细胞或途径的治疗策略的临床疗效仍然不令人满意。对 TME 的化学病理学特征和彼此之间的串扰进行分类可以极大地有益于进一步探索有效治疗方法的研究。在此，我们展示了 TME 的最新图像，重点关注缺氧微环境、免疫微环境、代谢微环境、酸性微环境、神经支配微环境和机械微环境。然后，我们总结了包括阿司匹林、塞来昔布、β-肾上腺素能拮抗剂、二甲双胍和他汀类药物在内的常规药物在抗肿瘤方面的新应用。这些药物因其抗肿瘤活性和在临床实践中的广泛应用而被视为联合治疗的可行候选药物。我们还对 TME 理论的方向和潜在应用进行了展望。这篇综述从生物学到治疗全面生动地描述了 TME 的概况。
案例研究摘要 - JK Shah 在线
或者，英国航空可以专注于地理区域和短途点对点航班以降低成本。迈克尔·波特将专注定义为为特定购买者群体、产品线部分或地理市场（而不是整个行业）实现低成本或产品差异化。专注者可以在利基市场中获得竞争优势，因为大公司要么对利基市场不感兴趣，要么忽略了潜力。然而，狭隘的关注本身并不足以获得竞争优势。公司需要在两个方面优化战略：成本关注和差异化关注。“专注战略”的一个风险是，一旦该细分市场具有经济吸引力，广泛瞄准的竞争对手就会摧毁它。
aml通过Notch信号传导改变骨髓基质细胞成骨效应
引言：急性髓细胞性白血病（AML）是由各种遗传改变引起的高度异质性恶性肿瘤，其特征是骨髓中未成熟的髓样爆炸的积累（BM）。AML细胞的这种异常生长破坏了正常的造血并改变BM微环境成分，从而建立了对白血病的利基支持。骨髓基质细胞（BMSC）在产生BM壁ni的基本要素（包括脂肪细胞和成骨细胞）方面起着关键作用。动物模型表明，BM微环境是由AML细胞显着重塑的，AML细胞将BMSC偏向于无效的成骨分化，并积累了骨化剂。然而，对AML细胞影响成骨的机制知之甚少。
急性髓样白血病进展过程中骨髓微环境的重塑
急性髓样白血病（AML）由恶性造血茎和祖细胞（HSPC）克隆造成正常造血的劫持。根据美国癌症学会的说法，AML是成年人口中第二大常见的白血病类型，占所有白血病病例的31％。5年生存率小于28％的AML患者的预后率显着较低（1）。尽管在治疗AML方面取得了很多进展，但这些疗法无法完全治愈该疾病。疾病复发很大程度上是由于白血病干细胞（LSC）从化学治疗药物和抗癌药中逃脱的。骨髓（BM）小裂被认为是通过BM微环境细胞与白血病细胞之间的双向相互作用而重塑的，以偏向AML的进展（2）。在白血病发生期间，BM生态位的恶化也会提高AML-HSPC和白血病爆炸增殖之间的竞争力（3）。理解正常造血过程中各种造血干细胞（HSC） - 氮相互作用变得很重要。进一步了解白血病期间BM壁ches重塑的动力学构成了现代癌症研究的组成部分。针对这些白血病壁ni，正在成为开发新型治疗AML治疗策略的新途径。
纳米电机增强流量电池
，尽管鉴于正确的应用，但它们有一个位置，但他们的利基市场非常狭窄。您可能可以猜测流量电池取决于流体的流量来充电和排放。在这种情况下，流体是两个半细胞（阳极和阴极）的活性盐的水溶液。溶液分别称为厌氧酶和天主电解质（每种是电解质）。像大多数化合物的溶液一样，它们被高度稀释，这解释了流量电池非常差的往返效率，高能源成本，最重要的是，其高价（大泵和坦克）。因此，这些电池在网格存储中具有非常狭窄的利基市场。好消息是它们的可扩展性：他们可以很高兴地涵盖应用程序，至少可以涵盖高达100兆瓦。
摘要癌症干细胞（CSC）假设...
图2。癌细胞层次结构的概念。橙色 - 正常细胞，红色 - 肿瘤细胞，蓝色 - 癌症干细胞（CSC），绿色 - 肿瘤微环境中的细胞。利基信号包括PI3K，Notch和Wnt途径，这些途径会影响进入静止，分化和EMT的肿瘤细胞的控制。（b）CSC假设模型 - 干细胞的罕见亚群是肿瘤性的，并且具有分化，从而导致肿瘤细胞的异源群体。（c）更新的CSC模型包括CSC可塑性。耗竭导致肿瘤微环境信号传导，以促进细胞从非CSC到CSC状态的脱节。