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World File Search SystemNiraparib
药品名称：尼拉帕尼
警告： • 曾报告出现高血压和高血压危象；治疗前应很好地控制现有的高血压 4 • 接受尼拉帕尼治疗的患者中曾报告出现骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病 (MDS/AML) 5 特殊人群：体重低的患者可能比体重较高的患者出现更多的 3 级或 4 级药物不良反应；可能需要减少剂量。2,4 致癌性：未发现信息 致突变性：Ames 试验中无致突变性。尼拉帕尼在哺乳动物体外和体内染色体试验中具有致染色体断裂作用。2,3 生育力：在动物研究中，与人类临床暴露后的暴露相比，在较低暴露量下观察到精子发生减少、睾丸小和生殖细胞耗竭（在睾丸和附睾中）。最后一次服药四周后，这些发现有可逆性的趋势。2,3 怀孕：尚未进行生殖研究；然而，根据其作用机制，如果在怀孕期间使用尼拉帕尼可能会对胎儿造成伤害。尼拉帕尼具有遗传毒性，并积极靶向分裂细胞，因此，它有可能导致致畸性和胚胎-胎儿死亡。育龄妇女应在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月至六个月内采取避孕措施。2,3,1 不建议母乳喂养，因为药物可能会分泌到乳汁中。女性应在最后一次服药后至少一个月再进行母乳喂养。2,3
尼拉帕尼治疗复发性或持续性罕见病的 II 期研究……
背景：已经开发出用于治疗同源重组缺陷 (HRD) 肿瘤（包括 BRCA1/2 致病突变）的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂。基因组分析显示，约 20% 的子宫平滑肌肉瘤 (uLMS) 有 HRD，包括 7.5%–10% 的 BRCA1/2 变异和 4%–6% 的子宫体癌，以及 2.5%–4% 的宫颈有 BRCA1/2 变异。临床前和临床病例报告表明 PARP 抑制剂可能对这些靶点有效。日本妇科肿瘤学组 (JGOG) 现正计划开展一项新的研究者发起的临床试验，即 JGOG2052。方法：JGOG2052 是一项单组、开放标签、多中心、2 期临床试验，旨在评估尼拉帕尼单药治疗复发或持续性罕见妇科恶性肿瘤（卵巢癌除外）的疗效和安全性，这些恶性肿瘤具有 BRCA1/2 突变。我们将独立考虑尼拉帕尼对 uLMS 或其他具有 BRCA1/2 突变的妇科恶性肿瘤（队列 A、C）和不具有 BRCA1/2 突变的 HRD 阳性 uLMS（队列 B）的影响。参与者必须接受过 1-3 线化疗，并且根据 RECIST（v.1.1）至少有一个可测量的病变。尼拉帕尼将每天口服一次，直到病变恶化或出现不可接受的不良事件。将通过每 8 周进行一次额外的计算机断层扫描来评估疗效。安全性将通过第 1 周期每周一次和第 2 周期后每 4 周一次的血液检测和体检进行测量。队列 A 和 B 的样本量分别为 16-20 人，队列 C 的样本量为 31 人。主要终点是客观缓解率。
GS3-01：ZEST 中的循环肿瘤 DNA 监测，这是一项针对三阴性乳腺癌患者使用尼拉帕尼或安慰剂的随机、3 期、双盲研究
背景：血浆中的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测为在完成确定性治疗但仍有分子残留疾病 (MRD) 的患者中识别早期乳腺癌 (BC) 复发提供了机会。ZEST 是一项随机、3 期、双盲试验，旨在评估尼拉帕尼是否可以提高完成治愈性治疗后无放射学复发证据的 BC 和 ctDNA 检测 (ctDNA+) 患者的无病生存率。方法：I-III 期三阴性乳腺癌 (TNBC) 或 BRCA 突变的 HER2- BC 患者符合条件。根据肿瘤组织和匹配的正常血液的全外显子组测序设计了个性化的肿瘤信息 ctDNA 检测 (Signatera)。基于 ctDNA 的 MRD 检测在确定性治疗 (EODT) 结束后的任何时间开始；HR+ 疾病患者可以同时进行内分泌治疗（稳定方案）。根据 ctDNA+ 进行放射学分期。无转移性疾病证据的患者被随机分配（1:1）接受尼拉帕尼（200 或 300 毫克/天，取决于体重和血小板计数）或安慰剂（PBO）。每 12 周进行一次影像学检查。主要终点是尼拉帕尼的安全性；还评估了无病生存期（衡量标准是从随机分组到复发或因任何原因死亡的时间）。
2023; 14（18）：3397-3403。 doi：10.7150/jca.89082 Niraparib的研究论文药理及其与血管生成抑制剂在O
背景：卵巢癌（OC）代表了全球第七个致命的雌性肿瘤。PARP抑制剂（PARPI）和血管生成抑制剂的组合已被证明是有效的一线或二线维护方案，可协同发挥抗肿瘤作用，这促使我们进一步评估了PARP抑制剂Niraparib和抗抗血管生成brivanib ocganib oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc of oc of oc。Method: 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium (MTS) assay were applied to evaluate the anti-proliferative effect of Niraparib, Brivanib, or the combination treatment on OC cells.采用了膜联蛋白V-FITC/PI凋亡测定法以检测细胞凋亡。肿瘤异种移植实验和免疫组织化学（IHC）分析，以评估单个或联合治疗对体内OC肿瘤性的影响。结果：我们目前的发现表明，与BRAC野生型的携带BRAC1/2突变相比，具有BRAC1/2突变的OC细胞对Niraparib的处理更为敏感，并且添加Brivanib增强了程序性细胞死亡（PCD），以使Niraparib对Niraparib治疗的OC细胞敏感，以使Niraparib对Niraparib治疗进行敏感。结论：我们的工作说明了PARPI和血管生成抑制剂治疗的组合方案应对具有BRAC突变的OC患者有益，至少是由于诱导了多种形式的程序性细胞死亡（PCD）。
2020; 10(21): 9477-9494. doi: 10.7150/thno.45763 研究论文 BRCAness 分子特征分析确定 PARP 抑制剂 Niraparib 是一种新型
背景：晚期软组织肉瘤 (STS) 患者预后不佳，且有效的治疗选择很少。同源重组修复 (HRR) 通路缺陷会积累 DNA 修复错误和基因突变，从而导致肿瘤发生。BRCAness 描述的是缺乏种系 BRCA1/2 突变且存在 HRR 缺陷 (HRD) 的肿瘤。然而，STS 中 BRCAness 的特征仍然很大程度上未知。因此，本研究旨在利用全外显子组测序 (WES) 探索 STS 中 BRCAness 的基因组和分子图谱，以找到 STS 治疗的潜在靶点。方法：对来自中山大学附属第一医院的 22 个 STS 样本进行 WES，以揭示可能的基因组和分子特征。然后使用来自 Cancer Genome Atlas (TCGA) 数据库的 224 个 STS 样本的数据和体外数据验证这些特征。对 BRCAness 的潜在生物标志物进行分析。在 STS 细胞系、细胞系来源的异种移植瘤 (CDX) 和患者来源的异种移植瘤 (PDX) 中评估了 STS 的靶向药物敏感性和化疗药物的联合疗法筛选。结果：与 30 种癌症体细胞突变特征相比，使用非负矩阵分解在 22 个 STS 样本中确定了 HRD 特征的高余弦相似度 (0.75)。单核苷酸多态性表明 22 个 STS 样本中 BRCA1/2 的突变率较低（分别为 11.76% 和 5.88%）。然而，拷贝数变异分析显示染色体普遍不稳定性；此外，54.55% 的 STS 样本（12/22）携带 BRCAness 性状。随后，在来自 TCGA 和体外的 224 个 STS 样本中也检测到了相似的基因组和分子特征。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）-1 可能是 HRD 和治疗反应的一个有希望的反映。此外，PAR 形成水平被发现与 PARP-1 相关。随后，确定 STS 细胞系对 PARP 抑制剂（PARPi）尼拉帕尼敏感。此外，基于五种常见 PARPis 的筛选试验和阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪和替莫唑胺（TMZ）的组合试验，尼拉帕尼和 TMZ 在 STS 细胞系中具有最强的协同作用。尼拉帕尼和 TMZ 组合的协同作用和安全性也在 CDX 和 PDX 中得到证实。
证券交易所公告
关于 FIRST 试验 FIRST-ENGOT-OV44 试验是一项国际性、双盲、随机 III 期 ENGOT 试验，由葛兰素史克公司赞助，由法国妇科肿瘤合作组织 GINECO 牵头。FIRST 正在研究将多司他利单抗添加到标准治疗 (SOC) 铂类化疗和尼拉帕尼维持治疗中（联合或不联合贝伐单抗），作为 III 期或 IV 期非粘液上皮性卵巢癌的一线治疗。最初，参与者以 1:1:2 的比例随机分成三组：第 1 组：SOC 化疗，然后进行安慰剂维持治疗；第 2 组：SOC 化疗，然后进行尼拉帕尼维持治疗；第 3 组：SOC 化疗和多司他利单抗，然后进行尼拉帕尼和多司他利单抗维持治疗。研究者可自行决定在所有组中添加贝伐单抗。由于 PARP 抑制剂获批用于一线治疗，第 1 组 (n=193) 已关闭，参与者随后按 1:2 随机分配至第 2 组 (n= 385) 和第 3 组 (n= 753)。主要终点是第 2 组和第 3 组的研究人员评估的 PFS。次要终点包括 OS、PFS2、第一次和第二次后续治疗的时间。
PARP抑制剂相关的出血：实时...
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是介导DNA修复的重要因素，可以将其与其他DNA修复蛋白结合使用以修复DNA损伤（1）。PARP抑制剂（PARPIS）是某些癌症（例如卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌和前列腺癌）最有希望的PARP靶向药物之一（2-5）。2014年，世界第一个Parpi Olaparib被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，以治疗乳房，卵巢，胰腺和前列腺癌（6，7）。此后，Rucaparib和Niraparib在2016年和2017年（8）均连续出现。到目前为止，与Talazoparib一起，FDA批准了四种针对PARP的药物进行营销。然而，它们的广泛使用会诱导一些与药物相关的不良反应。PARPI的不良反应包括血液学毒性（9，10），胃肠道毒性（11）等，每种药物也具有其特定的毒性。如表1（12-16）所总结，贫血，疲劳/弱势和恶心是所有parpis的三个常见不良反应。对于Niraparib，血小板减少症是一个常见的不良事件，任何等级的比例均为61.3％，≥3级为33.8％（13）。其他研究还指出，塔拉唑巴位与频繁≥3级血液学不良事件之间的关联（贫血39％，中性粒细胞减少21％，血小板减少15％）（17）（17）。最近，使用Niraparib单一疗法的患者报告了由于胃出血而导致的死亡（18）。这表明出血可能是parpis的严重但不可忽略的不良反应。现实世界的证据仍然有限。胃肠道毒性也是所有parpis的常见不良反应，因为在用Olaparib治疗的260名患者中，有152例（77.7％）在用Niraparib治疗的367名患者中，有270名（74％）接受Niraparib（13）和280例（75％）（75％）（75％）（75％）患者（142）患者（14％）。但是，单个病例报告可能不足以评估PARPI治疗与这种罕见的不良影响之间的关联。此外，尚不清楚与出血相关的不良事件是否发生在其他parpis后发生。因此，我们通过使用FAERS数据库来表征和评估与PARPIS相关的与出血相关的不良事件进行表征和评估。
日记牙前线
[1] P.G.Pilie，C。Tang，G.B。 Mills，T.A。 yap，针对癌症中DNA损伤反应的最新策略，自然评论。 临床肿瘤学，16（2019）81-104。 [2] H.E. Bryant，N。Schultz，H.D。 Thomas，K.M。 Parker，D。Flower，E。Lopez，S。Kyle，M。Meuth，N.J。Curtin，T。Helleday，特定的杀死Brca2缺陷型肿瘤具有Poly（ADP-核糖）聚合酶抑制剂，自然，434（2005）913-917。 [3] H. Farmer，N。McCabe，C.J。 主，A.N。 Tutt，D.A。 Johnson，T.B。 Richardson，M。Santarosa，K.J。 Dillon，I。Hickson，C。Knights，N.M.Martin，S.P。 Jackson，G.C。 Smith，A。Ashworth，将BRCA突变细胞中的DNA修复缺陷作为治疗策略，自然，434（2005）917-921。 [4] C.J. Lord，A。Ashworth，PARP抑制剂：诊所中的合成致死性，科学，355（2017）1152-1158。 [5] M.R. Mirza，B.J。 Monk，J。Herrstedt，A.M。 Oza，S。Mahner，A。Redondo，M。Fabbro，J.A。 Ledermann，D。Lorusso，I。Vergote，N.E。 Ben-Baruch，C。Marth，R。Madry，R.D。 Christensen，J.S。 Berek，A。Dorum，A.V。 Tinker，A。DuBois，A。Gonzalez-Martin，P。Follana，B。Benigno，P。Rosenberg，L。Gilbert，B.J。 Rimel，J。Buscema，J.P。Balser，S。Agarwal，U.A。 Matulonis，E.-O.N。 研究人员，铂敏感的Niraparib维持疗法，复发性卵巢癌，《新英格兰医学杂志》，375（2016）2154-2164。 临床肿瘤学，14（2017）71。 [8] V.J.N.Pilie，C。Tang，G.B。Mills，T.A。 yap，针对癌症中DNA损伤反应的最新策略，自然评论。 临床肿瘤学，16（2019）81-104。 [2] H.E. Bryant，N。Schultz，H.D。 Thomas，K.M。 Parker，D。Flower，E。Lopez，S。Kyle，M。Meuth，N.J。Curtin，T。Helleday，特定的杀死Brca2缺陷型肿瘤具有Poly（ADP-核糖）聚合酶抑制剂，自然，434（2005）913-917。 [3] H. Farmer，N。McCabe，C.J。 主，A.N。 Tutt，D.A。 Johnson，T.B。 Richardson，M。Santarosa，K.J。 Dillon，I。Hickson，C。Knights，N.M.Martin，S.P。 Jackson，G.C。 Smith，A。Ashworth，将BRCA突变细胞中的DNA修复缺陷作为治疗策略，自然，434（2005）917-921。 [4] C.J. Lord，A。Ashworth，PARP抑制剂：诊所中的合成致死性，科学，355（2017）1152-1158。 [5] M.R. 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恶性间皮瘤多药 II 期试验
第 2 阶段是治疗阶段。MiST 治疗方案将根据第 1 阶段的生物标志物检测结果针对分配给患者的治疗进行具体说明。具体药物如下：1. MiST1：针对 BRCA1/BAP1 阴性间皮瘤患者的 Rucaparib（600 mg，每日两次（BID），每 28 天一次），共 6 个周期。已停止招募。2. MiST2：针对 p16INK4A 阴性间皮瘤患者的 Abemaciclib（200 mg，每日两次（BID），每 28 天一次），共 6 个周期。已停止招募。3. MiST3：Pembrolizumab 和 bemcentinib。没有特定的生物标志物要求。Bemcentinib 将每 21 天口服一次，共 8 个周期。在给药的前 3 天，剂量为 400 毫克（第 1、2 和 3 天）；从第 4 天开始，患者的每日剂量为 200 毫克。Pembrolizumab 将以 200 毫克的固定剂量通过静脉输注 (IV) 在每个 21 天周期的第 1 天给药，共 8 个周期。- 已停止招募。4. MiST4：用于 PDL1 表达阳性间皮瘤患者的阿替利珠单抗和贝伐单抗。阿替利珠单抗将以 1200 毫克的剂量通过静脉输注 (IV) 给药，贝伐单抗将以 15 毫克/千克的剂量通过静脉输注 (IV) 给药。两种药物都将在每 21 天的第 1 天给药，共 8 个周期。已停止招募。 5. MiST 5：Dostarlimab 和尼拉帕尼用于治疗铂敏感型复发性间皮瘤患者。尼拉帕尼将根据患者的体重和血小板计数每天给药一次。一个周期为 21 天，总共最多 35 个周期： 5.1. ≥77 公斤和 ≥150,000 μL 300 毫克（3 X 100 毫克胶囊） 5.2. <77 公斤或 <150,000 μL 200 毫克（2 X 100 毫克胶囊） Dostarlimab 将以固定剂量 500 毫克通过静脉输注给药，在每个 21 天周期的第 1 天给药，共 4 个周期。随后在每个 42 天周期的第 1 天通过静脉输注 1000 毫克，最长 24 个月。
与poly相关的现实结果（adp-ribose ...
with〜19880例新病例和12,810例死亡，预计在2022年，卵巢癌（OC）是美国妇女妇女癌症死亡的主要原因。1,2尽管OC女性的存活率一直在增加，但原发性OC（AOC）患者的总体结局仍然很差，估计5年生存率约为31％。1 - 3主要AOC的首选第一线（1L）治疗包括手术和基于铂的Che- maperapy（PBCT），具有或不接受抗二氧化治疗的结合。4 - 6对于从1L治疗中获得完全或部分反应的患者，近年来，AOC景观已经发展为包括维护疗法。自2018年以来，美国食品药品监督管理局已批准了2个聚（ADP-核糖）聚体（PARP）抑制剂，用于OC的1L维护治疗。与安慰剂相比，Niraparib和Olaparib都是PARP抑制剂（PARPI），表现出改善的无进展生存率（PFS）。7,8 Niraparib单治疗在1L维护环境中的生物标志物状态如何，为所有患者表示，而Olaparib单疗法则被批准用于BRCA-肿瘤（BRCA M）肿瘤的患者。7 - 11 Olaparib与贝伐单抗联合使用，在1L环境中为同源重组（HRD）肿瘤的患者批准。9尽管临床试验中PARPI维持疗法有益的证据，但许多对1L PBCT反应完全或部分反应的患者继续接受主动监测（AS），而不是接受维护治疗。因此，随着AOC治疗局势的不断发展，需要进一步的证据来反映现实世界的实践，以表征1L PARPI维护疗法的结果，而AS则相比。这种现实世界的证据可以帮助支持临床试验中观察到的结果，以提供进一步的临床决策证据。为了解决这个现实世界中的证据差距，我们使用了来自Flatiron Health EHR衍生的数据库中的患者水平电子健康记录（EHR）数据进行了回顾性观察性研究，以评估主要AOC中1L PARPI维持的趋势。然后，我们将PARPI单药治疗疗法的现实世界中的PFS（RWPF）与AS进行了比较。