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发现 NOTCH1 是治疗 MLL 重排白血病的有希望的靶点
摘要：MLL 重排 (MLL r) 是导致预后不良的急性白血病的原因。因此，迫切需要新的治疗方法。NOTCH1 通路在包括急性白血病在内的许多癌症的发病机制中起着关键作用。使用 CRISPR/Cas9 MLL-AF4/-AF9 易位模型，新开发的毒性副作用较小的 NOTCH1 抑制剂 CAD204520 使我们能够揭示 NOTCH1 作为 MLL r 白血病的致病驱动因素和潜在治疗靶点的影响。我们的 MLL r 模型和 MLL r 细胞系的 RNA 测序 (RNA-seq) 和 RT-qPCR 显示 NOTCH1 通路过表达和激活。令人惊讶的是，我们证实了白血病患者中这种表达水平升高。我们还证明 CAD204520 治疗 MLL r 细胞可显着降低 NOTCH1 及其靶基因以及 NOTCH1 受体表达。类似阿糖胞苷治疗未观察到这种现象，表明小分子具有特异性。因此，使用 CAD204520 治疗导致剂量依赖性增殖和活力降低、细胞凋亡增加，并通过下调 MLL 和 NOTCH1 靶基因诱导细胞周期停滞。总之，我们的研究结果揭示了 NOTCH1 通路在 MLL 或白血病中的致癌相关性。抑制该通路可产生特定的抗白血病作用，并为进一步在临床环境中进行评估铺平了道路。
T 急性淋巴细胞白血病异种移植中 Notch1 的治疗性抗体靶向治疗
T 急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的特征是约 20-25% 的患者存在多种基因变异，预后不良。值得注意的是，约 60% 的 T-ALL 患者 Notch1 活性增加，这是由于激活 NOTCH1 突变或 FBW7 基因变异，这赋予细胞强大的生长优势。Notch 信号的治疗靶向可能具有临床意义，尤其是对于化疗难治性患者。本研究利用在 NOD/SCID 小鼠中系统植入的一组儿童 T-ALL，并根据 NOTCH1/FBW7 突变进行遗传表征，研究了一种新型抗 Notch1 单克隆抗体的治疗效果。抗 Notch1 治疗大大延迟了携带 Notch1 突变的 T-ALL 细胞的植入，包括来自反应不佳者或复发患者的样本。值得注意的是，抗 Notch1 疗法与地塞米松联合使用可显著增强治疗效果。抗 Notch1 治疗增加了 T-ALL 细胞凋亡，降低了增殖，并对 Notch 靶基因表达产生了强烈的抑制作用，同时对涉及细胞代谢的基因表达谱进行了复杂的调节。连续移植实验表明，抗 Notch1 疗法可能会损害白血病起始细胞的功能。这些结果显示了 Notch1 阻断对 T-ALL 的治疗效果，突出了与地塞米松联合使用的潜力，并确定了治疗反应的替代生物标志物。
鳄鱼调节脑缺血后神经干细胞的增殖和迁移通过激活Notch1途径
研究的目的：研究鳄鱼对脑缺血再灌注后大鼠内源性神经干细胞的增殖和迁移的影响。材料和方法：SD大鼠被随机分为假操作组，模型组和管理组（Crocin）。大脑中动脉阻塞（MCAO/R）用于在大鼠中建立局灶性脑缺血再灌注模型。手术治疗后，用鳄鱼处理治疗组。定量聚体链反应（QPCR）用于检测大鼠内源性神经干细胞中Notch1，Bax和Bcl-2蛋白在脑缺血再灌注后的表达变化。ELISA用于检测炎症因子的变化。神经干细胞，分为：正常对照组，降低造成病毒/脱氧组，低血糖剥夺/二氧化激素，浓度低的鳄鱼浓度和降级型（降低）贫乏/reoxygenation群体具有高浓度的crococin的浓度。细胞增殖测定检测细胞活性。细胞迁移测定测试细胞迁移能力。和流式细胞仪用于确定细胞凋亡。结果：与假手术组相比，在模型组中激活了Notch1信号通路。与模型组相比，Crocin组中Notch1的表达增加。鳄鱼可以抑制炎症因子的释放。我们的实验结果表明，鳄鱼可以诱导神经干细胞的增殖和迁移，并抑制降血糖/雷氧模型组中神经干细胞的凋亡。结论：鳄鱼足够促进神经干细胞的增殖和迁移，并通过操纵缺血信号传导途径来抑制缺血 - 再灌注后大鼠中这些细胞的凋亡。
CRC 1530研讨会，2025年2月21日和22日...
15:45 Silvia Deaglio，意大利都灵大学Notch1和Cll：遗传突变如何塑造微环境相互作用和代谢适应15:45 Silvia Deaglio，意大利都灵大学Notch1和Cll：遗传突变如何塑造微环境相互作用和代谢适应
解析T细胞急性淋巴细胞白血病异种移植中对NOTCH1靶向治疗产生耐药性的分子机制
尽管在治疗 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 方面取得了重大进展，但死亡率仍然相对较高，主要是由于对化疗的原发性或获得性耐药性。进一步改善生存率需要更好地了解 T-ALL 生物学并开发新的治疗策略。Notch 通路参与了这种疾病的发病机制，目前正在开发各种治疗策略，包括通过抑制抗体选择性靶向 NOTCH 受体。我们之前证明 NOTCH1 特异性中和抗体 OMP52M51 延长了携带 NOTCH1/FBW7 突变的 TALL 患者异种移植的生存期。然而，最终产生了对 OMP52M51 的获得性耐药性，我们使用患者异种移植模型来研究这种现象。对 NOTCH1 阻断有耐药性的 T-ALL 细胞的多层次分子表征和连续移植实验发现了异质性类型的耐药性，而其他 Notch 抑制剂以前从未报道过。在一个模型中，治疗 156 天后出现耐药性，这种耐药性保持稳定，并且伴随 Notch 抑制作用丧失、突变负荷减少和获得性 NOTCH1 突变，这些突变可能影响异二聚化域的稳定性。相反，在另一个模型中，尽管 Notch 信号持续下调，但仅在治疗 43 天后就出现了耐药性，并且伴随脂质代谢的调节和 NOTCH1 表面表达的降低。我们的研究结果揭示了肿瘤逃避 NOTCH1 阻断的异质机制，并支持临床实施针对 Notch 成瘾肿瘤的抗体靶向治疗。
医学博士Lucio Miele博士博士-LSU医学院
Miele博士在意大利完成了他在柏林的Max-Planck分子遗传学研究所的研究生培训。然后，他在NIH（NICHD）完成了人类遗传学研究金。在那里，他发展了：1）来自人子宫蛋白/CC10的药理学活性肽； 2）新型表达载体产生天然临床级二硫键键入的人蛋白和3）PCR-Elisa的早期版本，用于量化患者血液中正常和突变的DNA。在1994年，他搬到了FDA/CBER，担任单克隆抗体和临床试验设计和分析部成员的高级研究员。他最终被提升为Cell Biology的代理主管。Miele博士合着了1997年的积分，以在单克隆抗体产品的制造和测试中考虑。在CBER，1994年，他开始研究当时最近发现的人类缺口基因。Notch途径基因控制正常发育和成人生活期间的细胞命运测定，并且在肿瘤生物学，血管生成和免疫系统中具有重要作用。1998年，Miele博士移居洛约拉大学的贝纳丁癌症中心，在那里他发现了白血病细胞中Notch1的抗凋亡活性。 同时，他创建并监督了分子病理核心。 2001年，Miele博士移居伊利诺伊大学芝加哥大学，担任癌症中心的计划主任和生物制药科学副教授。 在UIC，Miele博士确定Notch1对于RAS诱导的人类细胞转化是必要的，并且在乳腺癌中表达。1998年，Miele博士移居洛约拉大学的贝纳丁癌症中心，在那里他发现了白血病细胞中Notch1的抗凋亡活性。同时，他创建并监督了分子病理核心。2001年，Miele博士移居伊利诺伊大学芝加哥大学，担任癌症中心的计划主任和生物制药科学副教授。 在UIC，Miele博士确定Notch1对于RAS诱导的人类细胞转化是必要的，并且在乳腺癌中表达。2001年，Miele博士移居伊利诺伊大学芝加哥大学，担任癌症中心的计划主任和生物制药科学副教授。在UIC，Miele博士确定Notch1对于RAS诱导的人类细胞转化是必要的，并且在乳腺癌中表达。在UIC，Miele博士确定Notch1对于RAS诱导的人类细胞转化是必要的，并且在乳腺癌中表达。2005年，他回到洛约拉（Loyola），担任完整的教授，乳腺癌计划主任，最终是转化科学癌症中心副主任。2009年，Miele博士被任命为UMMC癌症研究所和埃尔贡医学教授。 他一直担任该职位，直到搬到新奥尔良LSU Health。2009年，Miele博士被任命为UMMC癌症研究所和埃尔贡医学教授。他一直担任该职位，直到搬到新奥尔良LSU Health。
单细胞 DNA 扩增子测序揭示克隆......
T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 是一种侵袭性白血病，最常见于儿童，其特征是在诊断时存在少量染色体重排和蛋白质编码区 10 至 20 个体细胞突变。大多数 T-ALL 病例都含有 NOTCH1 中的激活突变以及与激酶信号传导、转录调控或蛋白质翻译有关的基因突变。为了更深入地了解诊断和治疗期间的克隆异质性水平，我们使用 Tapestri 平台进行单细胞靶向 DNA 测序。我们设计了一个定制的 ALL 面板，并获得了精确的单核苷酸变异和小插入-缺失突变，需要 305 个扩增子，覆盖每个样本和时间点约 4400 个细胞中的 110 个基因。对 8 名 T-ALL 患者的 25 个样本共分析了 108 188 个细胞。我们通常在诊断时观察到一个主要克隆（> 35% 的细胞），伴随几个次要克隆，其中一些克隆占细胞总数的不到 1%。四名患者有 > 2 个 NOTCH1 突变，其中一些存在于次要克隆中，表明在发育中的 T-ALL 细胞中获得 NOTCH1 突变的压力很大。通过分析纵向样本，我们检测到残留的白血病细胞和克隆的存在和克隆性质，这些细胞和克隆在诊断时存在较少，在疾病后期发展为临床相关的主要克隆。因此，单细胞 DNA 扩增子测序是一种灵敏的检测方法，可用于检测 T-ALL 中的克隆结构和进化。（Blood . 2021;137(6):801-811）
sil-tal1阳性成人T-ALL与T（11; 14）（P15; Q11.2）
摘要：与共存SIL-TAL1融合和T（11; 14）（P15; Q11.2）共存的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）非常罕见。关于此类患者的临床过程和结果的数据有限。我们报告了一例19岁的男性，伴随着携带这些异常的侵略性T，以及Notch1和Pten突变。sil-tal1阳性与T-ALL的预后不良有关。尽管通过强化化学疗法获得了缓解，但患者经历了快速复发和整体生存率差，这反映了常规治疗的无效性。研究结果强调了SIL-TAL1和T（11; 14）在疾病进展中的协同作用，并强调了在此类高风险病例中迫切需要对有针对性疗法和免疫疗法改善结果的需求。关键字：T细胞急性淋巴细胞白血病，SIL-TAL1，T（11,14）（P15，Q11.2），Notch1，PTEN，靶向治疗
习惯性每日摄入油炸食品会通过 NOTCH1 触发的细胞凋亡增加心力衰竭的跨代遗传风险
油炸食品在西方饮食模式中非常普遍。西方饮食与患心血管疾病的高风险存在不利联系。心力衰竭 (HF) 是一种心血管疾病亚型，是一种发病率和死亡率都很高的全球流行病。然而，长期食用油炸食品与 HF 发病之间的因果关系仍不清楚。我们的基于人群的研究表明，经常食用油炸食品与 HF 风险增加 15% 密切相关。因果关系可能归因于油炸食品中的丙烯酰胺饮食暴露。进一步的横断面研究表明，丙烯酰胺暴露与 HF 风险增加有关。此外，我们发现并证明长期接触丙烯酰胺可能会诱发斑马鱼和小鼠的 HF。从机制上讲，我们揭示了丙烯酰胺由于线粒体功能障碍和代谢重塑而引起心脏能量代谢紊乱。此外，丙烯酰胺暴露通过抑制NOTCH1-磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号传导诱导心肌细胞凋亡。此外，丙烯酰胺暴露可能影响生命早期的心脏发育，并且丙烯酰胺暴露的不利影响通过DNA甲基转移酶1（DNMT1）引起的表观遗传变化对下一代构成威胁。在本研究中，我们从基于人群的观察到实验验证，揭示了油炸食品和丙烯酰胺作为一种典型的食品加工污染物对HF的不利影响和潜在机制。总之，这些结果在流行病学和机制上为揭示丙烯酰胺引发HF的机制提供了强有力的证据，并强调了减少油炸食品消费对降低HF风险的重要性。
2024; 15（7）：1994-2002。 doi：10.7150/jca.91875研究论文探索脑部转移患者的放射疗法策略
三方基序67（Trim67）是Trim蛋白家族的成员，是E3泛素连接酶。我们的先前研究表明TRIM67表达与癌变之间存在关系，表明TRIM67表达与P-TNM阶段，淋巴结转移，肿瘤大小，癌细胞分化和预后不良有关。此外，TRIM67免疫染色结果与临床病理学特征有关。TRIM67以有利的方式激活了Notch途径，以增强细胞侵袭，迁移和增殖。非典型配体三角洲（如非典型的Notch配体1（DLK1））抑制了Notch1受体的功能，而Notch1受体的功能又阻止了Notch途径的激活。此外，我们研究了TRIM67影响Notch途径的机制。我们发现TRIM67通过通过其环域泛素DLK1泛素域来改变非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的行为，从而激活了Notch途径。在一起，这些发现表明TRIM67可能参与促进NSCLC的生长。