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NOTCH 和 SOX2 的相互抑制塑造了三阴性乳腺癌中肿瘤细胞的可塑性和治疗逃逸
癌细胞可塑性是三阴性乳腺癌 (TNBC) 化疗和靶向治疗失败的重要原因。治疗诱导的肿瘤细胞可塑性和相关耐药性的分子机制在很大程度上是未知的。使用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，我们研究了用 γ 分泌酶抑制剂 (GSI) 治疗的 NOTCH 驱动的 TNBC 的逃逸机制，并确定 SOX2 是 Notch 抑制耐药性的靶点。我们描述了 Notch 信号和 SOX2 之间的一种新型相互抑制反馈机制。具体而言，Notch 信号通过其 HEY 家族的靶基因抑制 SOX2 表达，而 SOX2 通过与 RBPJ 直接相互作用抑制 Notch 信号。这种机制形成了不同的细胞状态，其中 NOTCH 阳性 TNBC 更像上皮细胞，而 SOX2 表达与上皮-间质转化相关，诱导癌症干细胞特征和 GSI 耐药性。为了抵消单药治疗引起的肿瘤复发，我们分别评估了 GSI-紫杉醇和达沙替尼-紫杉醇联合治疗对 NOTCH 抑制剂敏感和耐药的 TNBC 异种移植的效果。这些独特的预防组合和二线治疗方案依赖于 TNBC 中的 NOTCH1 和 SOX2 表达，能够诱导肿瘤生长控制并减少转移负担。
Raf激酶抑制剂对肿瘤转移的调控...
摘要 针对转移信号通路（例如受体酪氨酸激酶 (RTK) 触发的通路）的靶向治疗在预防肿瘤进展方面具有良好的前景。然而，基于 RTK 的靶向治疗经常遭受耐药性，因为多种生长因子受体共同表达可能会引发补偿性次级信号传导和治疗后获得性突变。一种替代策略是操纵 RTK 信号的常见负调节剂。其中，Raf 激酶抑制蛋白 (RKIP) 是本文的重点。RKIP 可以与 Raf-1 结合，从而抑制下游丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联。RKIP 还负向调节其他转移信号分子，包括 NF- κ B、STAT3 和 NOTCH1。一般而言，RKIP 通过结合和阻断上述通路上游关键分子的活性来实现此任务。一种新的 RKIP 相关信号传导涉及活性氧 (ROS)。在我们最近的报告中，我们发现 PKC δ 介导的 ROS 生成可能通过肿瘤启动子 12-O-十四烷酰-佛波醇-13-乙酸酯引发的 HSP60 氧化来干扰 RKIP 与热休克蛋白 60 (HSP60)/MAPK 复合物的结合。RKIP 的离开可能在两个方面影响下游 MAPK。一是触发与 MAPK 偶联的 HSP60 从 Mt→胞质溶胶转位。二是改变 HSP60 的构象，有利于胞质溶胶中上游激酶更有效地激活相关的 MAPK。值得研究的是，能够产生 ROS 的各种 RTK 是否可以通过以相同的方式影响 RKIP 来驱动转移信号。
涎腺癌：克服晚期疾病治疗耐药性的新靶点
唾液腺癌 (SGC) 占头颈部恶性肿瘤的不到 5%，进一步细分为 20 多种组织学亚型。在大多数情况下，晚期疾病的治疗以形态学为指导。SGC 通常对标准化疗反应不佳，持续时间短且毒性大。最近，下一代测序为每种 SGC 亚型的分子表征提供了重要输入，不仅改善了形态相似的肿瘤类型之间的诊断区分，而且还确定了决定肿瘤生物学并可能适合靶向治疗的新驱动通路。最常见的组织学亚型是腺样囊性癌，它通常带有染色体易位，导致 MYB-NFIB 致癌基因，Myb 表达程度不同。在较小的亚群中，发生了 NOTCH1 突变，导致疾病更具侵袭性，并且可能对 Notch 抑制剂敏感。唾液导管癌可能过度表达 Her-2 和雄激素受体，在接受获批用于其他适应症的靶向治疗后，临床结果良好。分泌性癌，以前称为乳腺类似分泌性癌，以 ETV6-NTRK3 融合为特征，这既有助于将其与形态相似的腺泡细胞癌区分开来，也使其易受 Trk 抑制剂的影响。在本文中，我们讨论了最常见的 SGC 亚型的分子异常、它们对肿瘤生物学的影响和治疗机会，并回顾了这种罕见疾病的已发表和正在进行的临床试验和未来前景。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
组蛋白去甲基化酶GASC1抑制剂靶向GASC1基因通过NOTCH-MAPK信号通路抑制食管癌恶性转化
摘要 .目的 .食管癌是我国常见的消化道肿瘤，发病率较高。组蛋白去甲基化酶4在染色体结构修饰和基因表达调控中起重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点。GASC1是KDM4家族的重要成员，与肿瘤的恶性程度密切相关。方法 .构建KDM4C基因（又称GASC1）的短发夹状干扰RNA质粒和空白对照质粒，分别转染人食管鳞状细胞癌细胞株（KYSE-150和KYSE-30），根据细胞活力筛选最佳治疗浓度。细胞克隆实验分析各组细胞的增殖特性。细胞迁移和划痕愈合实验分析肿瘤的恶性转移和侵袭能力。免疫荧光分析检测蛋白GASC1的表达特性。采用Western blot方法分析各组细胞株中蛋白Notch1、HIF1A、Flt-1、c-myc、c-fos的表达情况。结果.本实验通过加入咖啡酸及干扰RNA质粒调控各组GASC1蛋白的表达水平，之后通过一系列表征方法确定食管癌细胞的转移和增殖能力与GASC1蛋白表达水平呈正相关。通过测定各癌相关蛋白的表达情况，进一步证明GASC1蛋白的调控作用。结论.GASC1基因在食管癌的进展中起着至关重要的作用，通过抑制GASC1基因的表达，与癌症发展密切相关的NOTCH、MAPK等通路也会受到抑制，最终可能控制恶性发展。
心肌生物力学和随之而来的左心房连接鸡肉胚胎模型的差异表达的基因。
雏鸡胚胎心脏的摘要左心房连接（LAL）是左心脏综合征（HLHS）的模型，其中使用纯粹的机械干预措施，而没有遗传或药理操纵来引发心脏畸形。因此，它是理解HLHS生物力学起源的关键模型。然而，其心肌力学和随后的基因表达并不理解。我们进行了有限元（Fe）建模和单细胞RNA测序来解决此问题。在HH25（ED 4.5）的LAL和对照中获得了鸡胚胎心脏（ED 4.5）的4D高频超声成像。进行运动跟踪以量化菌株。使用最小的应变特征向量作为收缩的方向，基于图像的Fe建模，Guccione主动张力模型和通过微型PIPETTES的真实性无源刚度模型横向横向同型被动刚度模型。对左心室（LV）心脏组织的单细胞RNA测序在HH30处进行正常和LAL胚胎（ED 6.5）（ED 6.5），并鉴定出差异表达的基因（DEG）。在LAL后，LAL，LV厚度增加了33％，肌纤维方向的菌株增加了42％，而肌纤维方向则增加了42％的压力，降低了肌纤维方向的压力减少了50％。这些可能与由于LAL引起的LV的室前载体减少和下载相关。RNA-SEQ数据显示肌细胞可能与机械感应基因（钙粘蛋白，Notch1等）相关的DEG。），肌球蛋白收缩性基因（MLCK，MLCP等。），钙信号基因（PI3K，PMCA等。），以及与纤维化和纤维弹性（TGF-β，BMP等）有关的基因。我们阐明了LAL带来的心肌生物力学的变化以及对心肌细胞基因表达的相应变化。这些数据可能有助于识别HLHS的机械生物学途径。
细胞外囊泡是否具有特定的靶细胞？
细胞外囊泡（EV）是细胞间通信的使者，但是受体细胞解释EV消息的确切机制仍未完全理解。在这项研究中，我们探讨了电动汽车的起源，它们的蛋白质货物的起源以及受体细胞类型如何影响胚胎植入模型中对EV的细胞反应。我们使用定量聚合酶链（QPCR）对受体细胞中锌纤维蛋白81（ZNF81）基因表达的两种类型的EV进行了处理。还分析了EV货物的蛋白质组学含量。结果表明，Znf81基因的下调是接受性子宫内膜上皮细胞对滋养细胞衍生的EV的特定细胞反应。蛋白质货物分析表明，电动汽车的蛋白质组学因素取决于其原产细胞，因此可能会影响受体细胞对EV的反应。Furthermore, trophoblastic EVs were found to be speci fi cally enriched with transcription factors such as CTNNB1 (catenin beta- 1), HDAC2 (histone deacetylase 2), and NOTCH1 (neurogenic locus notch homolog protein 1), which are known regulators of ZNF81 gene expression.当前的研究提供了支持EV特异性存在的令人信服的证据，在这种情况下，电动汽车和受体细胞类型的特征共同有助于调节EV目标特定。此外，EV蛋白货物分析表明，转录因子与滋养细胞EV的特定功能之间存在潜在的关联。这种体外胚胎植入模型和ZNF81读出提供了一个独特的平台来研究自然细胞 - 细胞通信中的EV特定功能。
去分化脂肪肉瘤患者的基因组改变和临床结果
摘要目的：不可切除的去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 患者的总体预后较差。由于治疗选择有限，发现的基因组改变很少。实验设计：确定了在莱文癌症研究所接受 DDLPS 治疗的患者。对诊断或复发/进展时收集的肿瘤组织进行下一代测序 (NGS)、免疫组织化学 (IHC) 和荧光原位杂交 (FISH) 检测。通过直系同源方法确认基因组改变并与临床结果相关联。单变量 Cox 回归用于识别与临床结果相关的基因组改变。结果：确定了 38 名具有足够组织进行基因组分析和临床数据的 DDLPS 患者。患者特征包括：诊断时的中位年龄（66 岁）、种族（84.2% 为白种人），整个队列的中位随访时间为 12.1 年，范围从大约 3.5 个月到 14.1 年。参与细胞周期调控的基因，包括 MDM2（74%）CDK4（65%）和 CDKN2A（23%），与 WNT/Notch 通路标记物一起扩增：HMGA2、LGR5、MCL1 和 CALR（19%– 29%）。虽然发现了常见的基因突变，但 PDE4DIP 和 FOXO3 也分别在 47% 和 34% 的患者中发生突变，这两种情况以前均未见报道。FOXO3 与 MAML2（HR 0.30；p = 0.040）以及总体生存率 (OS) 改善相关。预示预后较差的突变包括 RECQL4（疾病特异性生存率 HR 4.67；p = 0.007）、MN1（OS HR = 3.38；p = 0.013）、NOTCH1（OS HR 2.28，p = 0.086）和 CNTRL（OS HR 2.42；p = 0.090）。结论：这是分析基因组畸变与 DDLPS 患者临床结果关系的最大回顾性报告之一。我们的结果表明，应探索针对异常的治疗方法，并确认
2022; 13(5): 1565-1572。doi: 10.7150/jca.65370 研究论文下一代测序揭示肺腺癌的年龄依赖性遗传基础
背景：超过 40% 的肺癌患者在 70 岁以上时才被确诊。然而，他们之间的基因组和临床特征仍然难以捉摸。在这里，我们进行了靶向捕获序列分析，以表征中国肺腺癌 (LUAD) 患者各年龄段的突变谱。患者和方法：2025 名 LUAD 患者分为三组：年轻（≤50 岁）（n=416，20.54%）、中年（51~69 岁）（n=1271，62.77%）和老年（≥70 岁）（n=338，16.69%）。使用 1,021 个基因组和 59 个基因组对组织样本进行测序。研究了 LUAD 患者的基因改变和肿瘤突变负荷 (TMB)。结果 ：20个基因的突变频率在老年组中显著高于青年组，其中14个基因突变以前没有被报道过，包括涉及细胞周期/凋亡信号转导（FAT1、FAT2）、DNA损伤修复（FANCA和FANCM）、染色质组蛋白修饰（KDM6A）、RTK/RAS/PI3K信号转导（FLT4和MTOR）、NOTCH信号转导（NOTCH1、NOTCH2和NOTCH4）以及其他信号通路或细胞调控因子（KEAP1、ASXL1、EPHB1和ABCB1）。6个以前报道的突变基因（RBM10、KRAS、LRP1B、CDKN2A和KMT2C/D）在老年组中的发生率也显著高于青年组。在临床可操作的突变位点中，KRAS突变在老年组中更为常见； MET 14号外显子跳跃和MET扩增均与高龄呈显著正相关；ALK、ROS1、RET和ERBB2 20号外显子插入等融合在老年组中较少见。此外，老年组的TMB水平高于青年组。结论：本研究揭示了青年和老年LUAD患者体细胞基因突变和TMB的差异，为今后针对老年患者的靶向治疗和免疫治疗提供优势。
内皮到间充质缺口信号传导调节骨骼修复
引入骨骼的再生取决于各种因素，包括骨骼干/祖细胞（SSPC）及其与骨膜和骨髓小裂细胞中其他细胞种群的相互作用。裂缝会损害骨骼和周围的组织，导致出血，血肿形成以及hema-拓扑细胞流向骨折部位。这些事件导致SSPC和内皮细胞（EC）的扩展。我们实验室和其他小组的先前研究表明，骨膜是导致愈合的主要原因（1-3）。最近由Liu等人发表的遗传谱系追踪研究报道了支持骨膜作为骨折愈合的主要促进者。（4）。控制组织修复的关键事件是SSPC是否发生增殖或分化。在骨折愈合的早期阶段，自分泌和旁分泌信号将SSPC的命运直接降低对软骨和成骨谱系的承诺。然而，控制细胞异质愈伤组织中SSPC激活的分子途径和细胞对细胞信号传导机制仍然鲜为人知。Notch信号传导是一种保守的途径，在发育，稳态和组织再生中具有作用（5）。该途径在维持祖细胞池和控制各种细胞类型的成熟谱系中的分化中起着重要作用（6）。Notch信号传导的作用是分歧和温度控制的，取决于细胞谱系成熟的特定组织和阶段（5，7）。但是，Notch也Notch信号传导取决于Notch配体（JAGGED 1和2 [JAG1和-2]以及DELTA样配体1、3和4 [DLL1，-3和-4]）与Notch受体（Notch1-4）（Notch1-4）（5，6）。在接收配体结合后，受体的构象变化促进了Notch受体细胞内结构域（NICD）的γ-分泌酶切割。然后，NICD与重组信号结合蛋白结合，用于免疫球蛋白κJ区（RBPJκ）和类似策划的蛋白，诱导基因转构。此信号序列通常称为典型的Notch信号传导。