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对在线关注和对二氧化碳去除的积极情感
癌症生长[17]。 我们怀疑MM细胞中DCG066诱导的凋亡模式与甲状腺毒作用有关，因此我们预先处理了ARH-77和RPMI-8226细胞具有氧化肌毒化抑制剂（FER-1）的RPMI-8226细胞，并通过添加DCG0666666666的诱导剂，并通过添加了MOSTBIDEBSBIDEBSBIDED。 我们发现，与单独的MM细胞中的DCG066处理组相比，Erastin和Fer-1能够很好地逆转和促进DCG066诱导的凋亡（图癌症生长[17]。我们怀疑MM细胞中DCG066诱导的凋亡模式与甲状腺毒作用有关，因此我们预先处理了ARH-77和RPMI-8226细胞具有氧化肌毒化抑制剂（FER-1）的RPMI-8226细胞，并通过添加DCG0666666666的诱导剂，并通过添加了MOSTBIDEBSBIDEBSBIDED。我们发现，与单独的MM细胞中的DCG066处理组相比，Erastin和Fer-1能够很好地逆转和促进DCG066诱导的凋亡（图4a，p <0.001）。随后，用不同浓度（0，3 µm，5 µm，8 µm）的DCG066对ARH-77和RPMI-8226细胞进行处理，效力诱变的主要调节剂的蛋白质水平（GPX4和SCL7A11）（GPX4和SCL7A11）分析了GPX11的蛋白质水平。 DCG066浓度（图4b）。因此，我们假设DCG066导致MM
专门的预处理介质通过调节CA2+处理和NRF2激活来预防实验性自身免疫性心肌炎
使用基因和基因组的基因本体论，京都百科全书以及从Uniprot储存库中检索到的反应术语的注释。ZC值是以SD单位表示的类别的log 2比率。补充表4显示了功能类别的蛋白质成分的ZQ值
使用 CRISPR/Cas9 进行 T 细胞 Nrf2/Keap1 基因编辑和实验性肾脏缺血-再灌注损伤
目的：T 细胞在肾脏缺血再灌注损伤 (IRI) 中发挥病理生理作用，核因子红细胞 2 相关因子 2/kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (Nrf2/Keap1) 通路调节 T 细胞反应。我们假设成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关蛋白 9 (Cas9) 介导的 Keap1 敲除 (KO) 增强了 CD4+ T 细胞的 Nrf2 抗氧化潜力，而 Keap1 -KO CD4+ T 细胞免疫疗法可预防肾脏 IRI。结果：CD4+ T 细胞 Keap1-KO 导致 Nrf2 靶基因 NAD(P)H 醌脱氢酶 1、血红素加氧酶 1、谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基和谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基显著增加。体外，Keap1-KO 细胞没有显示出衰竭迹象，在常氧条件下白细胞介素 2 (IL2) 和 IL6 水平显著降低，但在缺氧条件下干扰素 γ 水平升高。体内实验中，与接受未编辑对照 CD4+ T 细胞的小鼠相比，IRI 前过继转移 Keap1-KO CD4+ T 细胞可改善 T 细胞缺陷 nu/nu 小鼠的肾功能。与从对照肾脏中分离的未编辑 CD4+ T 细胞相比，IRI 后 24 小时从受体肾脏中分离的 Keap1-KO CD4+ T 细胞活性较低。创新：使用 CRISPR/Cas9 编辑小鼠 T 细胞中的 Nrf2/Keap1 通路是一种创新且有前景的免疫治疗方法，可用于治疗肾脏 IRI 以及其他实体器官 IRI。结论：CRISPR/Cas9 介导的 Keap1 -KO 增加了小鼠 CD4+ T 细胞中 Nrf2 调节的抗氧化基因表达，改变了对体外缺氧和体内肾脏 IRI 的反应。针对 T 细胞中 Nrf2/Keap1 通路的基因编辑是治疗免疫介导肾脏疾病的一种有前景的方法。抗氧化剂。氧化还原信号。38，959–973。
靶向 CAR 和 Nrf2 可改善环磷酰胺的生物活性，同时降低三阴性乳腺癌治疗中阿霉素诱发的心脏毒性
简介乳腺癌是一种异质性恶性肿瘤，根据其临床分类、疾病分期和治疗选择，其预后各不相同。在美国，预计 2022 年将有约 290,560 例新病例和 43,780 例乳腺癌相关死亡病例 (1)。三阴性乳腺癌 (TNBC) 占所有乳腺癌的 10%–20%，从生物学角度来看更具侵袭性 (2)。临床上，由于缺乏雌激素、孕酮和人表皮生长因子受体的表达，TNBC 对激素靶向治疗无反应 (3)，因此常规化疗成为标准治疗方法。环磷酰胺 (CPA) 和阿霉素 (DOX) 是 TNBC 最常用化疗方案中的两个关键成分 (4)。虽然这种药物组合改善了早期 TNBC 的预后，但晚期 TNBC 患者的生存率明显较低。初始化疗反应后，大多数 TNBC 患者仅达到中等总体病理完全缓解，同时治疗效果低下且药物不良反应严重 (5)。因此，迫切需要改进基于 CPA/DOX 的治疗策略，以在最大程度降低不良毒性的同时提高对 TNBC 的疗效。
Nrf2 信号促进索拉非尼耐药肝细胞癌细胞中的癌症干细胞性、迁移和 ABC 转运蛋白基因的表达
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，其发病率持续增长，是一个严重的医学问题。HCC 的发展是一个复杂的多步骤过程，最终会导致炎症损害、肝细胞坏死/再生和纤维化沉积 [1]。然而，HCC 的化疗治疗有局限性。目前用于一线全身治疗的药物，如索拉非尼和仑伐替尼，只能延长患者生存期几个月，主要是因为对这些疗法产生了耐药性 [2]。先前的研究报道了导致索拉非尼耐药 HCC 的潜在机制 [3]。核受体结合蛋白 2 (NRBP2) 可能通过影响 Bcl2 和 Akt 通路中存活蛋白的表达来增加 HCC 细胞化疗耐药性 [4]。组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (KDM1A) 可通过激活 Wnt 信号增加 β -catenin 通路，从而降低 HCC 的治疗敏感性 [5]。此外，KRAS 通路加速 RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信号传导，导致索拉非尼耐药 HCC 细胞增殖增加、凋亡抑制 [6]。多项研究表明，癌症干细胞 (CSC) 在癌症复发和对分子靶向疗法的主要耐药性中起着重要作用。最近的研究表明，具有干细胞样特征的 HCC 细胞，例如表达 CSC 表面标志 CD44、EpCAM、CD133 和 CD90，对索拉非尼诱导的细胞死亡表现出抗性 [7]。然而，索拉非尼耐药细胞获得癌症干性的机制仍不清楚 [8]。核因子红细胞衍生2样2 (Nrf2) 信号异常常见于多种癌症，包括 HCC，并参与肿瘤发生、肿瘤进展和化疗耐药性[9]。Nrf2 有助于维持氧化应激平衡，并可通过激活多种抗氧化基因的转录促进癌细胞在外来化合物毒素下的存活。Keap1/Nrf2 通路被认为是调节细胞防御氧化应激的主要信号级联。此外，Nrf2 通过驱动巨噬细胞极化为 M2 表型并促进癌细胞迁移来影响肿瘤微环境[10]。正常情况下，Keap1 在细胞质中分离并结合 Nrf2，导致蛋白酶体介导的下游基因降解[11]。在某些情况下，Nrf2 从 Keap1 中释放出来并转移到细胞核中，从而激活 ARE 介导的解毒酶基因表达，包括 HO-1 [ 12 ]。HO-1 参与调节 NRF2 靶向的 ATP 结合盒 (ABC) 外排转运体 (ABCC1、ABCG2 等) [ 13 ]。此外，Nrf2 诱导糖酵解基因的表达，并参与对癌细胞干细胞特性很重要的基因的转录调控，从而促进恶性肿瘤的发生 [14]。Nrf2 信号转导的阴暗面在癌症干细胞中也有描述。激活的 Nrf2 可减少 ROS 的产生并对药物产生抵抗性 [15]。作为转录因子，Nrf2 通过基因编辑技术促进了癌症干细胞的肿瘤生成 [16]。在本研究中，我们研究了肝癌细胞对索拉非尼耐药的机制，重点研究了 Nrf2 信号通路。我们检查了索拉非尼耐药的肝癌细胞
2023; 19(10): 3029-3041. doi: 10.7150/ijbs.82401 综述 天然 Nrf2 抑制剂：癌症治疗潜力综述
核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 是一种调节氧化还原稳态的转录因子，在细胞增殖和存活等多种细胞过程中起着关键作用，并且已发现在许多癌症中异常激活。作为关键致癌基因之一，Nrf2 是癌症治疗的重要治疗靶点。研究已经揭示了 Nrf2 通路调控的主要机制以及 Nrf2 在促进肿瘤发生中的作用。人们已经付出了很多努力来开发有效的 Nrf2 抑制剂，并且正在对其中一些抑制剂进行多项临床试验。天然产物被公认为开发新型癌症疗法的宝贵来源。到目前为止，已鉴定出多种天然化合物作为 Nrf2 抑制剂，如芹菜素、木犀草素和包括鸦胆子醇和鸦胆子素 D 在内的类鸦胆子素化合物。这些 Nrf2 抑制剂被发现可介导氧化反应，并在不同类型的人类癌症中表现出治疗作用。在本文中，我们回顾了 Nrf2/Keap1 系统的结构和功能以及天然 Nrf2 抑制剂的开发，重点介绍了它们对癌症的生物学功能。我们还总结了 Nrf2 作为癌症治疗潜在治疗靶点的现状。希望这篇综述能够促进对天然 Nrf2 抑制剂作为癌症治疗候选药物的研究。
2023; 19（10）：3029-3041。 doi：10.7150/ijbs.82401回顾天然NRF2抑制剂：对其癌症治疗潜力的回顾
核因子红系2相关因子2（NRF2），一种调节氧化还原稳态的转录因子，在几种细胞过程（例如细胞增殖和存活）中起关键作用，并且在许多癌症中被发现被发现被异常激活。作为关键的致癌基因之一，NRF2代表了癌症治疗的重要治疗靶点。研究揭示了NRF2途径调节的主要机制以及NRF2在促进肿瘤发生中的作用。已经为开发有效的NRF2抑制剂做出了许多努力，并且正在对其中一些抑制剂进行了几项临床试验。天然产品被广泛认可为开发新型癌症治疗疗法的宝贵来源。到目前为止，已经确定了许多天然化合物为NRF2抑制剂，例如阿apigenin，le luteolin和quassinoids化合物，包括Brusatol和BruceinD。这些NRF2抑制剂已被发现可介导氧化剂反应，并在不同类型的人类Cancers中显示疗法效应。在本文中，我们回顾了NRF2/KEAP1系统的结构和功能以及自然NRF2抑制剂的发展，重点是它们对癌症的生物学功能。还总结了NRF2作为癌症治疗的潜在治疗靶点的当前状态。希望这篇综述能够激发对天然发生的NRF2抑制剂作为癌症治疗的治疗候选者的研究。
和 keap1b 基因敲除斑马鱼
Keap1 – Nrf2 通路是一种进化保守的机制，可保护细胞免受氧化应激和亲电试剂的侵害。在稳态条件下，Keap1 与 Nrf2 相互作用并导致其快速蛋白酶体降解，但当细胞暴露于氧化应激/亲电试剂时，Keap1 会感知它们，导致 Keap1 – Nrf2 相互作用不当和 Nrf2 稳定。因此，Keap1 被认为是 Nrf2 激活的“抑制剂”和“应激传感器”。有趣的是，鱼类和两栖动物有两种 Keap1（Keap1a 和 Keap1b），而哺乳动物、鸟类和爬行动物只有一种。系统发育分析表明，哺乳动物 Keap1 是鱼类 Keap1b 的直系同源物，而不是 Keap1a。在本研究中，我们使用斑马鱼遗传学研究了 Keap1a 和 Keap1b 之间的差异和相似之处。我们构建了 keap1a 和 keap1b 的斑马鱼基因敲除系。两种基因敲除系的纯合突变体均可存活且可育。在两种突变幼虫中，Nrf2 靶基因的基础表达和抗氧化活性均以 Nrf2 依赖的方式上调，表明 Keap1a 和 Keap1b 均可作为 Nrf2 抑制剂发挥作用。我们还分析了 Nrf2 激活剂萝卜硫素对这些突变体的影响，发现 keap1a- ，而非 keap1b- ，基因敲除幼虫对萝卜硫素有反应，表明两种 Keap1 的压力/化学感应能力不同。
2024; 20(15): 6181-6206. doi: 10.7150/ijbs.103187 综述 癌症中自噬与 Nrf2 信号之间的相互作用：从生物学到临床应用
自噬是一种分解代谢过程，在整个进化过程中一直被保留，用于降解和回收细胞成分和受损细胞器。自噬在各种应激条件下被激活，例如营养缺乏、病毒感染和基因毒性应激，并与其他应激反应途径协同作用，以减轻氧化损伤并维持细胞稳态。其中一种途径是 Nrf2-Keap1-ARE 信号轴，它作为一种内在的抗氧化防御机制，与癌症化学预防、肿瘤进展和耐药性有关。最近的研究发现了自噬受损（由自噬受体蛋白 p62 介导）与 Nrf2 通路激活之间的联系。具体而言，p62 通过选择性自噬促进 Keap1 降解，导致 Nrf2 易位到细胞核中，在那里它转录激活下游抗氧化酶表达，从而保护细胞免受氧化应激。此外，Nrf2 还调控 p62 的转录，从而建立起 p62、Keap1 和 Nrf2 之间的正反馈回路，增强对细胞的保护作用。本文旨在全面综述 Nrf2 和自噬在癌症进展中的作用、Nrf2 通路与自噬之间的调控相互作用以及 Nrf2-自噬信号轴在癌症治疗中的潜在应用。
自由基生物学和医学
耐药性是癌症治疗中最大的挑战之一，限制了治愈患者的潜力。在许多肿瘤中，蛋白质 NRF2 的持续激活使肿瘤细胞对化疗和放疗产生耐药性。因此，阻断癌症中不适当的 NRF2 活性已被证明可以降低疾病模型中的耐药性。人们对 NRF2 抑制剂的科学兴趣日益浓厚。然而，迄今为止开发的化合物并非靶向特异性的，并且具有高度毒性，阻碍了临床应用。能够增强 NRF2 与其泛素化促进调节蛋白（KEAP1 或 β -TrCP）结合的化合物有可能增加 NRF2 降解，并可能作为癌症治疗中的潜在化学增敏剂。基于分子胶型机制的方法，其中配体稳定蛋白质与其结合伙伴之间的三元复合物，已证明可通过稳定其与 β -TrCP 的相互作用来增强 β -catenin 降解。该策略可用于合理发现降解性 β -TrCP-NRF2 和 KEAP1-NRF2 蛋白质-蛋白质相互作用增强剂。我们提出了一种选择性抑制肿瘤中 NRF2 活性的新方法。该方法基于最新方法，有可能成为抗癌药物库中一个有前途的新成员。