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中性粒细胞作为肿瘤免疫的关键调节剂，限制了肝癌中免疫检查点阻滞
抽象目的：肝癌是与高死亡率和发病率相关的致命恶性肿瘤。不到20％的晚期肝癌患者对单一抗PD-1治疗做出反应。肝癌免疫微环境中嗜中性粒细胞的高异质性可能有助于抵抗免疫检查点阻滞（ICB）。然而，基本机制在很大程度上尚不清楚。方法：我们通过使用转座元素将Oncogenes myc和Kras G12D整合到有条件的TRP53 NULL/NULL小鼠（PTMK/TRP53 - / - ）中的肝细胞中的基因组中建立了原位肝癌模型。流式细胞仪和免疫组织化学用于评估肿瘤微环境中免疫细胞的变化。进行过体内共培养测定法，以测试与CD8 + T细胞对肿瘤相关的中性粒细胞（TAN）的抑制作用。通过抗体介导的耗竭来验证中性粒细胞，T细胞和NK细胞的作用。评估了中性粒细胞耗竭和ICB的组合的功效。结果：正性PTMK/TRP53 - / - 小鼠肝肿瘤表现出对抗LY6G治疗的中等反应，而不是PD-1封锁。中性粒细胞的耗竭增加了CD8 + T细胞的浸润，并减少了肿瘤微环境中耗尽的T细胞的数量。 此外，CD8 + T或NK细胞的耗竭消除了抗Ly6G治疗的抗肿瘤功效。 此外，抗LY6G与抗PD-L1的组合增强了细胞毒性CD8 + T细胞的浸润，此后导致肿瘤负担的减少明显更大。中性粒细胞的耗竭增加了CD8 + T细胞的浸润，并减少了肿瘤微环境中耗尽的T细胞的数量。此外，CD8 + T或NK细胞的耗竭消除了抗Ly6G治疗的抗肿瘤功效。此外，抗LY6G与抗PD-L1的组合增强了细胞毒性CD8 + T细胞的浸润，此后导致肿瘤负担的减少明显更大。结论：我们的数据表明，TAN可能有助于肝癌对ICB的抵抗力，并将TAN耗竭与T细胞免疫疗法结合起来协同提高抗肿瘤功效。关键词肝癌；中性粒细胞； PD-1，CD8 + T细胞；精疲力尽
田纳西州综合医院护士管理人员的职业压力
研究设计包括五个研究问题以及七个零假设，用于检验职业压力与人口统计变量之间的关系——年龄、性别、婚姻状况、专业护理经验年限、担任护士管理者的年限、教育程度和医院床位容量。还有七个额外假设用于检验相同人口统计变量与三类应对策略之间的关系。使用的工具包括研究人员设计的人口统计问卷、健康职业压力清单 (HPSI) 和 17 种应对策略的列表。
使用面板数据对世界经济增长进行分析
在本文中，我考虑了世界经济的小组数据分析，以确定GDP增长与自变量之间的关系以及可能存在的效果性质。使用了来自世界银行和联合国的161个国家 /地区的161个国家 /地区的年度数据。GDP是独立变量，而独立变量是人口，总价值，自然资源总租金和劳动力。首先，进行泳池性测试以测试固定效应的关节意义。零假设被拒绝，因为存在显着的个体影响。其次，进行Huesman的测试以测试固定效果和随机效应的一致性。无效假设被拒绝，暗示存在重要的随机效应。第三，进行了异质性的布鲁斯 - 帕根检验，这表明存在异质性。最后，对White的协方差矩阵估计器进行随机效应，从而在存在异质性的情况下一致，有效的参数估计值。随机效应模型在5％的水平上具有统计学意义，其中68％的变化由模型解释。所有解释变量在5％的水平上具有统计学意义。他们都对GDP产生积极影响，劳动力和人口的影响最高。随机效应很大且显着，方差为2。25±1。5和94.1％的误差组件份额。在控制其他变量和随机效应之后，劳动力或人口增长或两者兼而有之一致的国家经历了一致的经济增长。
使用 CRISPR/Cas9 胞嘧啶碱基编辑工具箱对利什曼原虫进行基因编辑和可扩展的功能基因组筛选 LeishBASEedit
摘要 CRISPR/Cas9 基因编辑彻底改变了利什曼病的病原体利什曼原虫的功能丧失实验。然而，由于利什曼原虫缺乏功能性非同源 DNA 末端连接途径，因此获得无效突变体通常需要额外的供体 DNA、选择与药物耐药性相关的编辑或耗时的克隆分离。因此，目前无法在不同条件下和多种利什曼原虫物种中进行全基因组功能丧失筛选。在这里，我们报告了一个克服这些限制的 CRISPR/Cas9 胞嘧啶碱基编辑器 (CBE) 工具箱。我们利用利什曼原虫中的 CBE 通过将胞嘧啶转化为胸腺嘧啶来引入终止密码子，并创建了用于动基体中 CBE 引物设计的 http://www.leishbaseedit.net/。通过报告基因检测以及针对 L. mexicana 、 L. major 、 L. donovani 和 L. infantum 中的单拷贝和多拷贝基因，我们展示了该工具如何通过仅表达一个单向导 RNA 来有效生成功能性无效突变体，在非克隆群体中达到高达 100% 的编辑率。然后，我们生成了针对利什曼原虫优化的 CBE，并成功地针对质粒文库传递的 L. mexicana 中的功能丧失筛选中的必需基因。由于我们的方法不需要 DNA 双链断裂、同源重组、供体 DNA 或克隆分离，我们相信这首次使通过质粒文库传递在利什曼原虫中进行功能性遗传筛选成为可能。
通过 TALEN 和 CRISPR/... 破坏 miRNA 序列
摘要 微小RNA（miRNA）是真核生物中起作用的20-24个核苷酸（nt）小RNA。miRNA的长度和序列不仅与miRNA的生物发生有关，而且对下游生理过程（如ta-siRNA产生）也很重要。为了研究这些作用，在成熟的miRNA序列中产生小突变是有益的。我们使用TALEN（转录激活因子样效应核酸酶）和成簇的规则间隔短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白9（Cas9）在成熟miRNA序列中引入可遗传的碱基对突变。对于水稻，TALEN构建体针对五种不同的成熟miRNA序列构建，并产生可遗传的突变。在产生的突变体中，mir390 突变体表现出茎尖分生组织 (SAM) 的严重缺陷，这是一种无茎表型，可以通过野生型 MIR390 来挽救。小 RNA 测序表明 mir390 中的两个碱基对缺失会严重干扰 miR390 的生物合成。在拟南芥中，CRISPR/Cas9 介导的 miR160* 链编辑证实了 miRNA 的不对称结构不是二次 siRNA 产生的必要决定因素。使用双向导 RNA 的 CRISPR/Cas9 成功生成了具有片段缺失的 mir160a 无效突变体，其效率高于单向导 RNA。Col-0 和 Ler 背景下 miR160a 突变体的表型严重程度之间的差异凸显了 miR160a 在不同生态型中的不同作用。总的来说，我们证明 TALEN 和 CRISPR/Cas9 均能有效地修改 miRNA 前体结构、破坏 miRNA 加工并产生 miRNA 无效突变植物。
土地使用服务商业场地规划审查...
我，签名人，特此证明我是业主或授权代理人，并将遵守所有适用的管理许可工作的法律。我还收到了这份文件的副本，并了解我有责任将本许可证中概述的工作的任何变更通知加斯顿县建筑服务部。我进一步了解，所有检查请求均由我或我的代理人提出。最后，我了解，如果项目工作尚未开始，本许可证将在签发之日起 6 个月（180 天）内失效。
果蝇中的Znf基因
抽象与教条相反，进化上年轻和动态基因可以编码基本功能。我们发现编码最丰富的昆虫转录因子的进化动态ZAD-ZNF基因比古代保守的ZAD-ZNF基因更有可能编码果蝇中的基本功能。我们专注于昵称ZAD-ZNF基因，该基因在进化上年轻，保留在果蝇物种中，并在强烈的阳性选择下进化。但是，我们发现在D. melanogaster中有必要进行幼虫发育。我们表明，昵称编码异染色质 - 定位蛋白（如其旁系同源物奇异果），这也是一种进化动态但必不可少的ZAD-ZNF基因。我们发现D. simulans昵称蛋白仍然可以定位于D. melanogaster异染色质，并挽救了女性的挽救生存能力，而不是男性昵称 - Null D. Melanogaster。我们的发现表明，用于快速变化的异染色质功能的创新通常可以解释昆虫中许多进化动态ZAD-ZNF基因的重要性。
通过 TALEN 和 CRISPR/... 破坏 miRNA 序列
摘要 微小RNA（miRNA）是真核生物中起作用的20-24个核苷酸（nt）小RNA。miRNA的长度和序列不仅与miRNA的生物发生有关，而且对下游生理过程（如ta-siRNA产生）也很重要。为了研究这些作用，在成熟的miRNA序列中产生小突变是有益的。我们使用TALEN（转录激活因子样效应核酸酶）和成簇的规则间隔短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白9（Cas9）在成熟miRNA序列中引入可遗传的碱基对突变。对于水稻，TALEN构建体针对五种不同的成熟miRNA序列构建，并产生可遗传的突变。在产生的突变体中，mir390 突变体表现出茎尖分生组织 (SAM) 的严重缺陷，这是一种无茎表型，可以通过野生型 MIR390 来挽救。小 RNA 测序表明 mir390 中的两个碱基对缺失会严重干扰 miR390 的生物合成。在拟南芥中，CRISPR/Cas9 介导的 miR160* 链编辑证实了 miRNA 的不对称结构不是二次 siRNA 产生的必要决定因素。使用双向导 RNA 的 CRISPR/Cas9 成功生成了具有片段缺失的 mir160a 无效突变体，其效率高于单向导 RNA。Col-0 和 Ler 背景下 miR160a 突变体的表型严重程度之间的差异凸显了 miR160a 在不同生态型中的不同作用。总的来说，我们证明 TALEN 和 CRISPR/Cas9 均能有效地修改 miRNA 前体结构、破坏 miRNA 加工并产生 miRNA 无效突变植物。
1 Gerrina Ruiter | Beamion LUNG-1 的 Ib 期分析：Zongertinib (BI 1810631) 治疗 HER2 突变型 NSCLC 患者 SC-US-77524
数据截止日期：2024 年 5 月 23 日。 *零假设 Z 检验的单侧 p 值 ORR ≤30%；† 由于中央审查流程，病变测量结果仅用于研究者评估 BICR，盲法独立中央审查；CI，置信区间；CR，完全缓解；DCR，疾病控制率；DoR，缓解持续时间；HER2，人表皮生长因子受体 2；NE，不可评估；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，客观缓解率；PD，进展性疾病；PFS，无进展生存期；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；SLD，目标病变直径总和