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World File Search SystemNusinersen
nusinersen治疗的成年脊柱肌肉萎缩（SMA）患者的神经变性生物标志物
1血液学系，法国雷恩·雷恩斯（Chu de Rennes）； 2法国雷恩斯的弗朗萨斯·杜·桑·布雷塔尼（Françaisdu Sang Bretagne）； 3血液学部门，楚里昂·苏德（Chu Lyon Sud），皮埃尔·B·恩特（Pierre B´Enite），法国里昂（Lyon）； 4法国蒙彼利埃的Chu de Montpellier血液学系； 5血液学系Chu de Nantes，法国南特； 6法国里尔大学血液学Chu de Lille系； 7法国Cr´Eteil的Chu Henri Mondor淋巴病恶性肿瘤血液学系； 8法国波尔多的Bordeaux血液学和细胞治疗部； 9法国图卢兹丘罗斯大学的血液学和内科系，杜型癌 - 障碍癌大学； 10 Clermont-Ferrand，Clermont-Ferrand，法国Chu de Clermont-Ferrand的血液学和细胞治疗部； 11血液学系Chru Nancy，Biopole de l'大学。 12血液学系，法国巴黎索邦大学的Saint-Antoine医院； 13法国第简的杜正孔伯戈涅血液学和INSERM 1231； 14血液学部门，HO
遗传性神经肌肉疾病的基因靶向治疗
Nusinersen 是一种反义寡核苷酸 (ASO)，可结合 SMN2 前信使核糖核酸 (RNA)，8 通过增加外显子 7 的包含来稳定转录，从而增加功能性 SMN 蛋白质的产生。Nusinersen 以 2 个月内 4 次负荷剂量鞘内给药，随后在患者一生中每 4 个月维持一次剂量。罕见的副作用包括血小板减少、凝血异常和肾毒性，每次给药时都会监测所有这些副作用。8 如果发生严重的脊柱侧弯，尤其是既往脊柱融合，那么在以后的生活中接受治疗的较轻 SMA 患者鞘内入路可能会很困难。随着时间的推移，腰椎穿刺相关并发症以及需要镇静的患者反复接触镇静剂会影响耐受性。
医学药物临床标准
概述本文档介绍了Spinraza（Nusinersen）的使用，Spinraza（nusinersen）是一种由食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，用于治疗患有脊柱肌肉萎缩（SMA）的儿童和成人。SMA是一种影响肌肉力量和运动的罕见且经常致命的常染色体隐性遗传疾病。SMA是由SMN（生存运动神经元）1相关蛋白缺乏引起的，这是由两个SMN1基因缺失或SMN1基因内的突变引起的。这种缺乏会导致运动神经元的退化，导致肌肉萎缩，尤其是在控制口，喉咙和呼吸的四肢和肌肉中。SMA通常是通过使用PCR进行的SMN1基因缺失测试来诊断的，但也可以通过对SMN1基因本身的基因检测来检测。SMA是婴儿死亡的主要遗传原因之一，但在生命的任何阶段都会影响个体。SMA的五种主要类型是根据肌肉无力的严重程度和症状发作时代定义的。脊柱肌肉萎缩分类
医学药物临床标准
概述本文档介绍了Spinraza（Nusinersen）的使用，Spinraza（nusinersen）是一种由食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，用于治疗患有脊柱肌肉萎缩（SMA）的儿童和成人。SMA是一种影响肌肉力量和运动的罕见且经常致命的常染色体隐性遗传疾病。SMA是由SMN（生存运动神经元）1相关蛋白缺乏引起的，这是由两个SMN1基因缺失或SMN1基因内的突变引起的。这种缺乏会导致运动神经元的退化，导致肌肉萎缩，尤其是在控制口，喉咙和呼吸的四肢和肌肉中。SMA通常是通过使用PCR进行的SMN1基因缺失测试来诊断的，但也可以通过对SMN1基因本身的基因检测来检测。SMA是婴儿死亡的主要遗传原因之一，但在生命的任何阶段都会影响个体。SMA的五种主要类型是根据肌肉无力的严重程度和症状发作时代定义的。脊柱肌肉萎缩分类
spinraza
背景Spinraza用于治疗小儿和成年患者的脊柱肌肉萎缩（SMA）。它包含努西替森（Nusinersen），这是一种修饰的反义寡核苷酸，旨在治疗由5Q染色体中突变引起的SMA，导致SMN蛋白质缺乏。Nusinersen在SMN2转录本的外显子7内内部中与特定序列结合。使用体外测定和在SMA的转基因动物模型中进行研究，Spinraza被证明会增加外显子7纳入SMN2 Messenger核糖核酸（mRNA）转录物以及全长SMN蛋白的产生（1）。调节状态FDA批准的指示：Spinraza是一种生存运动神经元2（SMN2）指导的反义寡核苷酸，指示用于治疗小儿和成人患者的脊柱肌肉萎缩（SMA）（1）。医师应在基线和每剂剂量之前获得血小板计数和适当的凝血实验室测试。在这些研究中，没有患者的血小板计数小于50,000个细胞。此外，由于肾脏毒性的风险，在基线和每次剂量之前需要定量尿液测试（1）。在为Spinraza进行的临床研究中，这些研究中的患者曾经或可能发展I型，II或III SMA。临床研究不包括0型和IV（1）。
spinraza
背景Spinraza用于治疗小儿和成年患者的脊柱肌肉萎缩（SMA）。它包含努西替森（Nusinersen），这是一种修饰的反义寡核苷酸，旨在治疗由5Q染色体中突变引起的SMA，导致SMN蛋白质缺乏。Nusinersen在SMN2转录本的外显子7内内部中与特定序列结合。使用体外测定和在SMA的转基因动物模型中进行研究，Spinraza被证明会增加外显子7纳入SMN2 Messenger核糖核酸（mRNA）转录物以及全长SMN蛋白的产生（1）。调节状态FDA批准的指示：Spinraza是一种生存运动神经元2（SMN2）指导的反义寡核苷酸，指示用于治疗小儿和成人患者的脊柱肌肉萎缩（SMA）（1）。医师应在基线和每剂剂量之前获得血小板计数和适当的凝血实验室测试。在这些研究中，没有患者的血小板计数小于50,000个细胞。此外，由于肾脏毒性的风险，在基线和每次剂量之前需要定量尿液测试（1）。在为Spinraza进行的临床研究中，这些研究中的患者曾经或可能发展I型，II或III SMA。临床研究不包括0型和IV（1）。
注射疫苗和其他医生开的药物
Aducanumab-avwa (Aduhelm) .............................................................................................. 12 Botulinum Toxin ............................................................................................................... 13 Brexanolone (Zulresso) ..................................................................................................... 14 Buprenorphine .................................................................................................................. 14 Casimersen (Amondys 45) ................................................................................................ 15 Crizanlizumab-tmca (Adakveo) .............................................................................................. 15 Eptinezumab-jjmr (Vyepti) ........................................................................................................ 15 Eteplirsen (Exondys 51) ..................................................................................................... 16 Evinacumab-dgnb (Evkeeza) ............................................................................................ 16 Golodirsen (Vyondys 53) .................................................................................................. 17 Histrelin Implant (Supprelin LA) ....................................................................................... 17 Histrelin Implant (Vantas) .................................................................................................. 17 Joint Injections ................................................................................................................ 18 醋酸亮丙瑞林 (Fensolvi) ...................................................................................................... 18 Nusinersen (Spinraza) ........................................................................................................ 18 Onasemnogene Abeparvovec-xioi (Zolgensma) ...................................................................... 19 聚乙二醇四乙酸 (Krystexxa) ...................................................................................................... 20 Romoszumab-aqqg (Evenity) ...................................................................................................... 21 维生素 B12 注射剂 ...................................................................................................................... 21
scn2a
我们想借此机会解决ICOCGB成员提出的主要公众关注的问题。介绍性评论是准确的，因为SCN2A是一种罕见的疾病，而没有当前的疾病修改治疗。scn2a编码一个位于轴突小丘的钠通道，负责动作电位传播。患者具有从头毒性的功能突变，导致通道开放，导致癫痫和智力障碍。患者还具有健康的基因副本。因此，通过沉默有毒拷贝，细胞仍然具有健康的拷贝。该程序是针对等位基因选择性ASO的，它将导致有毒副本的降解。该药物已经开发和合成，并准备好由N-Lorem基金会创建的患者进行管理，该基金会基于30多年的经验，领导了质量ASO的发现和开发，并获得了几种销售的挽救生命的疗法，包括Nusinersen，包括Nusinersen用于脊柱肌肉萎缩。IND持有人是圣地亚哥分校Rady儿童医院的儿科神经病学家Olivia Kim-McManus博士，并在癫痫和临床神经生理学中获得了双重专业董事会认证。Rady儿童医院是圣地亚哥唯一的4级小儿综合癫痫中心，并为地理，种族和社会经济上服务不足的患者提供了复杂的癫痫病的护理。Rady的儿童神经病学部门在全国排名第8，并被认为是该国顶级的儿科神经病学计划之一。资金是为了支持医师和研究协调员时间以及鞘内药物这笔赠款是为2年的资金提供的，以支持“ N-1-1”临床试验，其中将预处理病史与现场治疗结果进行比较。
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也