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主题：Onasemnogene Abeparvovec（Zolgensma）
第一种FDA批准的SMA治疗疗法是反义寡核苷酸的Nusinersen（Sprinraza）。它每4个月被用作鞘内输注。Zolgensma（Onasengene Abeparvovec-XIOI）是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法，于2019年5月被批准用于治疗SMN1基因中具有双重性突变的SMA年龄小于2岁的儿科患者。它是通过诱导运动神经元和周围组织中SMN表达的单个一次性输注来给药。尚未评估重复给药的安全性和功效，也没有用于晚期SMA患者（例如，四肢完全麻痹，永久性呼吸机依赖性）。通过基因检测证实的1型SMA的个体（n = 15）证实的1型患者的1阶段开放标签研究（NCT02122952）评估了Zolgensma的安全性和功效。如果参与者年龄少于9个月，则包括参与者，有2份SMN2副本，并在6个月之前出现了症状（通过临床评估，运动技能延迟，头部控制效果不佳，头部控制效果不佳，肩部姿势和关节的过度运动）。那些需要侵入性呼吸机支撑或可以在不创侵入性呼吸机支持（BIPAP）上进行不到16个小时的人被排除在外。参与者根据Zogensma的剂量入学了两个人群。队列1（低剂量，n = 3）接受了6.7 x 10 13 vg/kg剂量，而队列2（高剂量，n = 12）接受了2.0 x 10 14 Vg/kg剂量。
基于 RNA 干扰和反义寡核苷酸的转录靶向治疗：当前应用和新型分子靶点
摘要：基于 RNA 干扰 (RNAi) 和反义寡核苷酸 (ASO) 的新型靶向疗法的发展正在呈指数级增长，通过以序列依赖的方式选择性地靶向 RNA 来治疗遗传病和癌症，这给治疗带来了挑战。多种疗法正在形成，可以通过沉默 RNA 来去除缺陷蛋白质（例如，Inclisiran 靶向蛋白质 PCSK9 的 mRNA，延长杂合家族性高胆固醇血症中 LDL 受体的半衰期），通过阻止 mRNA 翻译（即，Fomivirsen 结合 UL123-RNA 并阻止 CMV-视网膜炎中翻译成 IE2 蛋白），或通过重新激活修饰的功能性蛋白质（例如，Eteplirsen 能够通过跳过杜氏肌营养不良症中的外显子 51 来恢复功能较短的肌营养不良蛋白）或功能性不强的蛋白质。在最后一种情况下，使用 ASO 可以通过调节特定前 RNA 的剪接（例如，Nusinersen 作用于通常不表达的 SMN2 mRNA 中外显子 7 的剪接；它用于脊髓性肌萎缩）或通过下调转录水平（例如，Inotersen 作用于转甲状腺素 mRNA 以降低其表达；它用于治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性）来改变特定蛋白质的表达，以恢复生化/生理状况并改善生活质量。在精准医疗时代，最近，一种实验性的剪接调节反义寡核苷酸 Milasen 被设计并用于治疗一名 8 岁女孩，该女孩患有一种罕见、致命、进行性的神经退行性疾病，导致其在青春期死亡。在本综述中，我们总结了迄今为止主要政府监管机构批准用于治疗遗传疾病的主要转录治疗药物以及近期针对治疗癌症的临床试验。主要讨论了它们的作用机制、化学结构、给药和生物医学性能。
用于多种 RNA 靶向药物发现的 HTS 平台...
药物研发和 COVID-19 疫情的最新进展表明，开发基于 RNA 的疫苗和针对人类疾病的 RNA 疗法非常重要。Nusinersen 和 risdiplam 是两种首创的脊髓性肌萎缩症药物，它们通过靶向 RNA 剪接恢复了功能性运动神经元蛋白。COVID-19 疫苗表明，mRNA 可用于以前所未有的速度生成高效疫苗。RNA 结构建模的进展现在可以精确地调节编码以前无法用药的蛋白质靶标的 RNA 的小分子。大量临床数据的积累验证了这些干预措施的有效性，促使人们在以 RNA 为重点的药物研发和治疗开发方面投入了大量研发资金。然而，目前的检测技术适用于蛋白质靶标而不是 RNA 靶标，阻碍了早期药物的发现。 Lucerna, Inc. 正在利用其荧光适体技术 (Spinach ™ ) 来实现靶标验证和高通量筛选 (HTS) 平台，以加速新的 RNA 药物发现。具体而言，我们开发了一个实时 RNA 成像平台，可以跟踪 mRNA 治疗递送、测量 RNA 半衰期并评估细胞中的 RNA 靶标参与度。此外，我们还开发了以下 HTS 平台，用于识别针对特定 RNA 致病机制的命中物：(1) 一种 HTS 检测，可直接测量由丙酮酸激酶 mRNA 剪接的小分子调节剂（一种关键的癌症代谢调节剂）引起的转录水平变化，(2) 一种 HTS 检测，可识别与 α-突触核蛋白的铁反应元件结合并调节其在帕金森病中的蛋白质翻译的小分子和/或反义寡核苷酸，以及 (3) 一种细胞检测，可报告在存在 RNA Pol III 抑制剂和 RNA 降解剂的情况下转录活性的变化。这些 HTS 检测平台克服了现有 RNA 靶向筛选技术中的几个主要问题，例如通量、蛋白质报告基因的使用、序列/结构特异性以及使用不能准确代表自然细胞环境的系统等。总之，Spinach™ 技术是一个 RNA 特异性平台，可以针对多种疾病机制，并有可能大大加速许多首创疗法的发现。
脊柱肌肉萎缩（SMA）
什么是新生儿筛查？这些是出生后不久进行的常规测试。从婴儿的脚后跟抽取几滴血液，并放在一张吸收纸上（墨水）。血液已针对罕见的可治疗条件进行测试。进行这些测试是因为新生儿看起来很健康，但是有一种疾病，需要治疗。我们想找到患有这些疾病的婴儿，以便我们可以开始治疗以保持尽可能健康。如何报告阳性的新生儿屏幕结果？海上新生儿筛查的医疗保健提供者将与初级保健提供者和家人联系以讨论结果。他们将将婴儿连接到提供后续行动的临床团队。医疗保健提供者和/或临床团队将安排后续约会并尽快进行测试。家庭可能会担心婴儿的新生儿屏幕结果。在这种情况下，许多家庭感到这种感觉。医疗团队在下一步中为家庭提供支持。如果婴儿对脊柱肌肉萎缩（SMA）有阳性结果是什么意思？此结果意味着婴儿可能有一种SMA。需要进一步测试以确认SMA的诊断。什么是SMA？SMA是一种遗传神经肌肉疾病，这意味着婴儿天生就有它。SMA会影响运动神经元，该神经元是控制我们肌肉和运动的神经元。在SMA中，运动神经元会随着时间的流逝而丢失，这会导致肌肉减弱。SMA有四种主要类型。类型是根据症状开始的年龄和最先进的运动里程碑（例如，坐着，步行）的分类。类型1是四种类型中最严重的，也是最常见的。具有1型SMA症状通常出现在生命的前几周或几个月中，通常婴儿无法控制头部运动或无辅助。也可能存在吞咽困难和呼吸问题，如果没有治疗大多数1型SMA的婴儿，就不会生活超过两岁。SMA 2型和3型不那么普遍，在6个月后或生命的头几年后出现症状。患有SMA类型2或3的人可能无法站立或行走。4型SMA很少见，症状从成年开始。对患有严重SMA类型的婴儿有有效的治疗方法可以减慢或停止SMA的进展。有多少个婴儿有SMA？SMA是一种罕见的疾病，每10,000名婴儿中大约会影响1个。为什么要屏幕SMA？带有SMA的婴儿通常在出生时看起来正常，并且可能直到出生后几周或几个月才显示与SMA有关的任何健康问题。如果没有通过新生儿筛查对其进行筛选，则可能不会立即诊断出它们。有关于SMA的治疗方法，这些治疗方法在症状开始之前或不久后给予最有效的治疗方法。新生儿筛查使我们能够找到患有SMA的婴儿，因此他们可以尽快接受治疗。婴儿如何被诊断出患有SMA？要找出婴儿是否患有SMA，在IWK儿童康复诊所中的医生看到了它们，以评估他们的神经和肌肉。基因检测（血液调查）还有助于确认对SMA的诊断。家庭将与海上医学遗传学服务的遗传咨询师联系。可能需要几天的时间来确认婴儿患有SMA。这个等待期可能对家庭很难。在此期间，医疗团队在这里为家庭提供支持。如何治疗SMA？SMA接受针对SMA原因但不是治愈方法的特殊药物治疗。这些治疗方法是根据SMA的类型和遗传诊断提供的。IWK儿童康复诊所将与家人讨论治疗选择。两种批准的疗法是一种靶向疗法，称为Nusinersen（SpinRaza®）和一种称为Onasengenemogene Abeparvovec（Zolgensma®）的基因疗法。在SMA症状开始之前给予这些治疗方法最有效。