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用ORF8设计的溶瘤水痘带状疱疹病毒...
摘要背景属于人α-HERPESVIRUSS组的Varicella -Zoster病毒（VZV）尚未开发为溶疗病毒疗法的平台，尽管临床病例报告表明VZV感染与癌症缓解之间存在潜在的关联。方法，我们根据疫苗菌株VOKA和实验室应变Ellen构建了溶瘤VZV候选物。随后评估了这些新设计的病毒在人类MEWO黑色素瘤异种移植模型中的溶瘤特性和小鼠B16-F10- nectin1黑色素瘤合素模型中。导致MEWO异种移植模型，Voka和Ellen都表现出有效的抗肿瘤功效。然而，观察到，将高蛋白原突变引入糖蛋白B中导致VZV的有效性降低。值得注意的是，ORF8的缺失（编码病毒脱氧尿苷三磷酸酶）减弱了体外和体内VZV的复制，但并未损害VZV的溶征效力。我们将VZV Ellen-δORF8载体武装到TET控制的小鼠单链IL12（SCIL12）基因盒中。该增强病毒在免疫能力的B16-F10- Nectin1模型中因其溶瘤活性和触发全身性免疫反应而验证。结论这些发现突出了将Ellen-δORF8-TET-SCIL12用作基于VZV的新型癌疗法病毒疗法的潜力。
多药理学指导的 SARS-CoV2 药物重新定位方法
药物再利用已成为一种重要策略，在确定 COVID-19 的治疗应用方面具有巨大潜力。对 4193 种 FDA 批准的药物进行了广泛的虚拟筛选，这些药物针对 SARS-CoV2 的 24 种蛋白（NSP1-10 和 NSP12-16、包膜、膜、核蛋白、刺突、ORF3a、ORF6、ORF7a、ORF8 和 ORF9b）进行了筛选。根据对接得分，将药物分为前 10 名和后 10 名药物，然后根据其治疗适应症的分布进行分类。结果发现，排名前 10 位的药物具有治疗癌症、疼痛、神经系统疾病以及病毒和细菌性疾病的适应症。由于耐药性是抗病毒药物研发面临的主要挑战之一，本研究采用多药理学和网络药理学方法，识别与多个靶点相互作用的药物，并在多靶点药物中识别出二氢麦角胺、麦角胺、双地喹氯铵、米哚妥林、替莫泊芬、替拉扎特和维奈克拉等药物。此外，对多靶点药物相关基因进行了通路分析，以深入了解药物的作用机制，并识别出与 SARS-CoV2 有关的可靶向基因和生物学通路。
回顾当前的靶标和候选药物，以预防和治疗SARS-COV-2（COVID-19）感染
血管紧张素转化酶2（ACE2）是SAR-COV-2的宿主细胞结合位点，构成了两倍的药物发育问题。首先，ACE2本身的作用仍然是一个调查问题，并且没有特定的药物可用。第二，由于SARS-COV-2与ACE2的相互作用，肾素 - 血管紧张素系统（RAS）涉及到重要器官（如心脏，肾脏，脑和肺部）的功能。在开发抗病毒药物的coVID-19，ACE2，依赖RNA的RNA聚合酶（RDRP）和参与病毒和细胞基因表达的特定含量已成为主要靶标。sars-cov-2是一种新的病毒，具有异常高死亡率，需要在紧急情况下获得药物，并且药物重新施加是一种主要策略。考虑到全世界的巨大死亡率和发病率，我们已经尝试发现与RAS相互作用的药物，并使用分子对接从草药植物中识别铅化合物。宿主ACE2和病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RDRP）和ORF8均为治疗Covid-19的主要靶标。虽然当前批准的药物的药物重新利用似乎是治疗Covid-19的一种策略，但目的是植物化学物质可能是发现铅化合物的另一种重要策略。在使用硅分子对接中，我们已经确定了一些植物化学物质，这些植物可以为设计草药和合成疗法提供见解以治疗Covid-19。
描述美国的 SARS-CoV-2 突变
自 2020 年 1 月初首次测序以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 一直在变异。这些基因变异已经发展成几个具有不同特性的不同簇。由于美国的病毒感染患者数量位居全球首位，因此了解美国的 SARS-CoV-2 至关重要。通过基因分型、序列比对、时间演变、k 均值聚类、蛋白质折叠稳定性、代数拓扑和网络理论，我们发现美国 SARS-CoV-2 有四个亚株，其中五种最主要的美国 SARS-CoV-2 突变最早在中国（2 例）、新加坡（2 例）和英国（1 例）发现。接下来的三种最主要的美国 SARS-CoV-2 突变最早在美国发现。这八种最主要的突变属于两个不相连的组。第一组由 5 个同时发生的突变组成，占主导地位，而另一组由 3 个同时发生的突变组成，逐渐消失。我们的分析表明，女性免疫系统在应对 SARS-CoV-2 感染方面比男性更活跃。我们发现，ORF8 上的一个主要突变 27964C > T-(S24L) 具有异常强烈的性别依赖性。基于对刺突蛋白上所有突变的分析，我们进一步发现，美国四种 SASR-CoV-2 亚株中有三个变得更具传染性。我们的研究呼吁美国采取有效的病毒控制和遏制策略。
A3A 靶向转移治疗计算结果
A3A 靶向转移治疗 A POBEC 3A (A3A) 是人类最重要的脱氨酶之一，可使单链 DNA (ssDNA) 发生超突变。超突变与多种肿瘤-癌症转移进展有关 1-4 5-7 。已报道 APOBEC 依赖性癌症类型，如肺癌 8、9-11 、前列腺癌 12 、尿路上皮癌 13 、膀胱肿瘤 14 、卵巢鳞状癌 15、16 、乳腺癌 17 、子宫内膜异位症/宫颈癌 18、19 和头部 20 ，超突变酶也与某些自身免疫有关 21 。为了使 ssDNA 超突变，A3 酶诱导脱氧胞嘧啶随机脱氨为脱氧尿嘧啶 (dC-to-dU)，这已通过人工模拟得到证实 22 。人类 A3A 抑制已被提议作为一种干扰转移产生的可能治疗方法 23 。然而，A3A 抑制受到其他七种结构相关的人类 A3 酶 (A、B、C 24 、D、F、G 25 、H 和 AID 26 ) 存在的限制，这些酶具有生理/防御功能和可控诱变，例如抗体多样化 27 28 、肠细胞更新 29 30 、衰老 31 或抗病毒活性 32、33 34 。经晶体学和低温电子显微镜测定，大多数人类 A3 酶表现出具有相似 3D 结构的不对称同型二聚体（异型二聚体）结构（A 35 、B 36 、C 24 、F 37 、G 25 、H 38 、AID 26 ，表 S2 和图形摘要）。每个 A3 单体包含 ssDNA 结合所需的结构域和锌依赖性 dC 到 dU 脱氨的独立结构域。由于 A3A ssDNA 结合和二聚体界面的可能抑制剂探索很少 25 ，因此本文使用共同进化对接通过计算探索了这些可能的靶点。最终目标是探索任何与肿瘤转移有关的超突变的计算机干扰。这里采用了基于 Java 的 Data Warrior B uild E volutionary Library (DWBEL) 2-5 协同进化算法，作为筛选超大型类药库 39, 40 或从蛋白质序列 41-43 中预测机器学习对接模型的一种替代方法。具体而言，DWBEL 协同进化标准经过调整，可随机生成数万个原始子代，以选择数百个具有低纳摩尔亲和力的最佳无毒适配子代。类似的协同进化对接预测，当靶向其他蛋白质-配体对时，亲和力会更高。例如，针对耐药葡萄球菌的新型抗生素 44 、针对不动杆菌的 Abaucin 衍生物 45 、非人类抗凝血灭鼠剂 46 、猴痘 Tecovirimat 抗性突变体 47 、内腔 SARS omicron 48 、炎性冠状病毒 ORF8 蛋白 49 、人类 K + 通道的原核模型 50 、VHSV 弹状病毒的内腔 51 、疟疾环子孢子蛋白 47 、RSV 抗性突变体 52 和抗 HIV-Vif A3G 53 。