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靶向线粒体复合物 I 可克服高 OXPHOS 胰腺癌的化学耐药性
Rawand Masoud, 1,3,* Gabriela Reyes-Castellanos, 1,3 Sophie Lac, 1,4 Julie Garcia, 1 Samir Dou, 1 Laetitia Shintu, 2 Nadine Abdel Hadi, 1 Tristan Gicquel, 1 Abdessamad El Kaoutari, 1 Binta Die´ me´, 2,5 Fabrice Tranchida, 2 Laurie Cormareche, 1 Laurence Borge, 1 Odile Gayet, 1 Eddy Pasquier, 1 Nelson Dusetti, 1 Juan Iovanna, 1 和 Alice Carrier 1,6,* 1 艾克斯马赛大学、CNRS、INSERM、Paoli-Calmettes 研究所、马赛癌症研究中心 (CRCM)、F-13009 马赛，法国 2 艾克斯马赛大学、CNRS、马赛中央理工学院、ISM2、F-13013法国马赛 3 这些作者贡献相同 4 现地址：Innate Pharma，F-13009 马赛，法国 5 现地址：克莱蒙费朗化学研究所，PlateForme d’Exploration du Metabolisme (PFEM)，克莱蒙奥弗涅大学，F-63000 克莱蒙费朗，法国 6 主要联系人 *通信地址：masoud.rawand@gmail.com (RM)、alice.carrier@inserm.fr (AC)
寡素gnetin H是一种新型的糖酵解抑制剂，可调节硫氧还蛋白相互作用的蛋白质表达并与癌细胞中的Oxphos抑制剂协同
摘要：由于Otto Warburg在大约一个世纪前在肿瘤中首先观察到有氧糖酵解，因此癌细胞代谢领域已经引起了世界各地科学家的兴趣，因为它可能为恶性细胞提供新的治疗途径。我们目前的研究声称发现Gnetin H（GH）是一种新型的糖酵解抑制剂，可以降低代谢活性和乳酸合成，并在黑色素瘤和胶质母细胞瘤细胞中显示出很强的细胞抑制作用。与大多数其他糖酵解抑制剂与复合-1线粒体抑制剂苯甲酸酚（PEN）相比，GH更有效地抑制了细胞生长。用GH处理的T98G胶质母细胞瘤细胞系的RNA-SEQ在硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）表达中降低了80倍以上，表明GH对调节与细胞葡萄糖的稳态有关的关键基因具有直接作用。GH与苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯酚的结合也显着增强了代谢灾难的标志物的P-AMPK水平。这些发现表明，将糖酵解抑制剂GH与复合-1线粒体抑制剂同时使用可以用作诱导癌细胞中代谢灾难并减少其生长的强大工具。
靶向癌症中的 OXPHOS 和电子传递链
活跃的代谢对肿瘤的生长至关重要。线粒体是真核生物大多数细胞中的关键细胞器，功能正常的线粒体是癌细胞存活的必要条件。它们通常被称为细胞的“能量生产工厂”，尽管近几十年来人们越来越认识到它们在组织大分子合成和细胞信号传导方面的重要作用。现在人们了解到，这三种线粒体功能都在癌细胞的存活和繁殖中发挥作用。三种代谢途径在人体细胞中产生能量，即氧化磷酸化 (OXPHOS)、糖酵解和脂肪氧化。这三种途径在癌细胞中通常失调，是治疗的潜在靶点，但在本综述中我们将重点介绍 OXPHOS 途径。OXPHOS 代谢途径在驱动肿瘤细胞增殖方面具有两个关键功能。它以 ATP 的形式提供生物能量需求，并将葡萄糖中的碳输送到大分子合成中，充当分解代谢和合成代谢的枢纽。线粒体基质中的三羧酸循环 (TCA) 酶和电子传递链 (ETC) 的跨膜蛋白复合物是此过程的核心。将碳燃料送入 TCA 循环会产生电子供体 NADH 和 FADH 2，它们为 ETC 复合物 I 至 IV 提供电子。当电子沿着这些复合物传递时，质子被复合物 I、III 和 IV 泵入膜间隙。这种质子动力的产生以及随后质子流回