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CGA的简短通信激活通过TBK1-IRF3轴赋予PARP抑制剂抗性
摘要：目标：卵巢癌是全球死亡率最高的妇科肿瘤。尽管如此，化学抗性仍然是治疗卵巢癌的重要障碍。PARP抑制剂（PARPIS）是批准用于卵巢癌维持治疗的有效药物。然而，自然或获得的parpis的发展对卵巢癌治疗构成了重大挑战。方法：与PARPI抗性有关的CGA表达的公共数据库分析。CCK-8测定法用于确定细胞存活。QPCR分析，以确定基因表达和蛋白质激活状态。结果：对公共数据库的分析显示，在抗奥拉帕里抗性细胞和复发性卵巢肿瘤中，CGA的表达明显更高。此外，高CGA表达显着促进了卵巢癌细胞中的Olaparib耐受性。我们的发现表明，Olaparib处理诱导CGA下游的TBK1-IRF3信号轴的激活，从而导致I型干扰素的产生。这反过来激活NF-κB和IL-6-STAT3信号传导，导致炎症和PARPI耐药性。因此，靶向CGA有效抵消Olaparib的抵抗，并增强其在抑制癌细胞生长中的功效，最终导致细胞死亡。结论：我们的研究强调了CGA信号传导在卵巢癌细胞中介导PARPI耐药性中的关键功能。这些发现提供了针对CGA的有价值的新型治疗策略，以提高基于PARPI的疗效对卵巢癌的疗效。
ASN-3186是...
24 24 24 24泛素特异性肽酶1（USP1）是DNA转移合成的关键调节剂和Fanconi贫血DNA Repition途径1,2。USP1从多种底物（PCNA，FANCI，FANCD2，PARP1，EZH2，CHK1等）中去除泛素与DNA损伤修复（DDR）3非常重要。USP1抑制剂可能会患有DDR脆弱性的某些癌症。ASN-3186是去泛素化酶USP1的选择性和有效抑制剂。ASN-3186治疗导致BRCA1/2突变的乳腺癌细胞系中的细胞死亡。ASN-3186与第一代或第二代PARP抑制剂（Olaparib/saruparib）结合使用时表现出强大的细胞杀伤协同作用。此外，ASN-3186在BRCA1/2MUT和HRD-（同源重组缺乏症）中表现出强烈的肿瘤生长抑制作用，具有主要PARPI耐药性。在头对头研究中，ASN-3186被发现比KSQ-4279（据报道的USP1抑制剂）4作为单一疗法或与Brcamut肿瘤模型中的Olaparib结合使用。正在计划进一步开发ASN-3186作为潜在的一流USP1抑制剂。
与poly相关的现实结果（adp-ribose ...
with〜19880例新病例和12,810例死亡，预计在2022年，卵巢癌（OC）是美国妇女妇女癌症死亡的主要原因。1,2尽管OC女性的存活率一直在增加，但原发性OC（AOC）患者的总体结局仍然很差，估计5年生存率约为31％。1 - 3主要AOC的首选第一线（1L）治疗包括手术和基于铂的Che- maperapy（PBCT），具有或不接受抗二氧化治疗的结合。4 - 6对于从1L治疗中获得完全或部分反应的患者，近年来，AOC景观已经发展为包括维护疗法。自2018年以来，美国食品药品监督管理局已批准了2个聚（ADP-核糖）聚体（PARP）抑制剂，用于OC的1L维护治疗。与安慰剂相比，Niraparib和Olaparib都是PARP抑制剂（PARPI），表现出改善的无进展生存率（PFS）。7,8 Niraparib单治疗在1L维护环境中的生物标志物状态如何，为所有患者表示，而Olaparib单疗法则被批准用于BRCA-肿瘤（BRCA M）肿瘤的患者。7 - 11 Olaparib与贝伐单抗联合使用，在1L环境中为同源重组（HRD）肿瘤的患者批准。9尽管临床试验中PARPI维持疗法有益的证据，但许多对1L PBCT反应完全或部分反应的患者继续接受主动监测（AS），而不是接受维护治疗。因此，随着AOC治疗局势的不断发展，需要进一步的证据来反映现实世界的实践，以表征1L PARPI维护疗法的结果，而AS则相比。这种现实世界的证据可以帮助支持临床试验中观察到的结果，以提供进一步的临床决策证据。为了解决这个现实世界中的证据差距，我们使用了来自Flatiron Health EHR衍生的数据库中的患者水平电子健康记录（EHR）数据进行了回顾性观察性研究，以评估主要AOC中1L PARPI维持的趋势。然后，我们将PARPI单药治疗疗法的现实世界中的PFS（RWPF）与AS进行了比较。
针对基因组完整性功能障碍阻碍非小细胞肺癌循环肿瘤细胞衍生外植体的转移能力
DNA 损伤和基因组不稳定性是非小细胞肺癌 (NSCLC) 病因和进展的因素。然而，它们的治疗开发令人失望。CTC 衍生外植体 (CDX) 为 CTC 转移能力的机制研究提供了系统，并可能为生物驱动疗法提供理论基础。从 NSCLC CTC 建立了四种 CDX 模型和 3 种 CDX 衍生细胞系，并重现了患者肿瘤组织学和对铂类化疗的反应。CDX (GR-CDXL1、GR-CDXL2、GR-CDXL3、GR-CDXL4) 与患者肿瘤活检和/或单个 CTC 显示出相当大的突变景观相似性。关键 DNA 损伤反应 (DDR) 和基因组完整性相关基因的躯干改变在各个模型中普遍存在，并被评估为体外、卵内和体内的治疗靶点。 GR-CDXL1 表现出与双等位基因 BRCA2 突变和 FANCA 缺失相关的同源重组缺陷、有丝分裂后未修复的 DNA 损伤以及对奥拉帕尼的敏感性（尽管对化疗有抵抗力）。GR-CDXL4 中的 SLFN11 过表达导致对奥拉帕尼的敏感性，并且与患者肿瘤活检中的神经内分泌标志物表达一致，表明 SLFN11 在 NSCLC 组织学转化为小细胞肺癌 (SCLC) 方面具有预测价值。着丝粒聚集促进了 GR-CDXL3 细胞中可靶向的染色体不稳定性。这些 CDX 揭示了 DDR 和基因组完整性相关缺陷是 CTC 转移潜能的核心机制，并为其在转移性 NSCLC 中的治疗靶向提供了理论依据。
肿瘤新疗法时代年轻女性癌症治疗面临的挑战
近年来，鉴于新一代测序的商业化应用，患者护理发生了革命性的变化。该技术增强了日常实践中可操作突变的识别以及随后的组织不可知疗法处方。目前针对实体肿瘤的指南建议在晚期进展性疾病中使用基因组检测来确定潜在的治疗靶点，例如 BRCA1/2、BRAF V600E、神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK) 和 RET 融合和突变、PD-(L)1 表达、DNA 错配修复、微卫星不稳定性以及突变负荷。在乳腺癌中，BRCA1/2 中最常见的种系突变与 DNA 同源重组修复缺陷有关。因此，这些患者是使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂治疗的潜在候选人，因为 BRCA1/2 缺陷细胞对 PARP 抑制引起的毒性双链断裂积累、基因组不稳定性和合成致死性高度敏感 2 。此外，奥拉帕尼 (OlimpiAD) 和他拉唑帕尼 (EMBRACA) 试验表明，在晚期 HER2 阴性疾病患者中使用这些药物可显著延长无进展生存期 2,3 。此外，最近公布的 OlympiA 试验结果代表了在治愈意向环境中向个性化治疗迈出的第一步 4 。OlympiA 是一项新的 III 期试验，研究奥拉帕尼作为高危 HER2 阴性乳腺癌和种系 BRCA1/2 突变患者的辅助治疗。
DNA 损伤修复是胰腺癌的治疗目标：状态
摘要复杂的重排模式和有丝分裂错误是大多数胰腺导管腺癌 (PDAC) 的标志，尽管近年来治疗取得了一些进展，但该疾病的预后仍然不容乐观。DNA 双链断裂 (DSB) 最有可能引发基因组不稳定，而 DNA 损伤修复 (DDR) 途径对于在多种损伤类型之后维护基因组完整性至关重要。两种主要修复途径主导 DSB 修复以保护基因组完整性：非同源末端连接和同源重组 (HR)。在遗传性和散发性 PDAC 中，HR 缺陷以及其他 DDR 途径（如 BRCA1、BRCA2、ATM 和 PALB2）的改变都经常发生。胰腺癌的个性化治疗仍处于起步阶段，缺乏预测性生物标志物。 DDR 缺陷可能使 PDAC 容易受到潜在的新治疗干预的影响，这种干预会使 DNA 损伤负荷超过可容忍的阈值，例如由聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂诱导的损伤负荷。胰腺癌奥拉帕尼持续治疗 (POLO) 试验表明，在 PDAC 和种系 BRCA1/2 突变患者中，与安慰剂相比，奥拉帕尼作为维持治疗可改善铂类诱导化疗后的无进展生存期，这为该患者亚组带来显著改善结果的巨大希望。本综述总结了 DDR 与 PDAC 之间的关系、DNA 修复突变的普遍性和特征以及 PDAC 和 DNA 修复缺陷患者的临床管理选择。
citadel-123. 审判正在进行中
• 被诊断为免疫缺陷，或在研究治疗首次给药前 7 天内接受超过 4 mg/天地塞米松或等效药物的全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 • 已知正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤，但皮肤基底细胞癌、已接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外。 • 任何妨碍 SPECT 和/或磁共振成像 (MRI) 扫描正常进行的疾病。 • 已知对奥拉帕尼或碘过敏的患者
理性设计和合成的 - 二 - 二 -
图3。DP-V-4通过H1299细胞中的泛素 - 蛋白酶体系统以剂量和时间依赖性的方式同时降解EGFR和PARP。A：添加MP-GV后36小时的相关蛋白质变化。b：添加MP-oV后36小时相关蛋白的变化。c：三种双protac化合物（DP-V 1-3）对36小时后相关蛋白的影响。 D：DP-V-4对36小时时浓度不同的相关蛋白质的影响。 E：4μMDP-V-4对不同时间相关蛋白的影响。f：引入1 µM MG132后，DP-V-4对相关蛋白的影响。g：通过CCK8测定法鉴定出吉非替尼，olaparib和DP-V-4的抗增殖活性。IC50表示为平均值±SD。
1。药物葡萄糖量的名称...
•OCT1（例如Verapamil）的抑制剂可能会降低功效。•OCT1的诱导剂（例如利福平）可能会增加二甲双胍的胃肠道吸收和疗效•OCT2的抑制剂（例如Cimetidine，dolutegravir，dolutegravir，ranolapaime，trimethoprime，trimethoprime，vandetanib，vandetanib，vandetanib，vandetanib，isavuconazole）可能会降低肾脏消除的肾素消除，从而降低了一个培养基的启发素，从而增加了一项高成员。•OCT1和OCT2的抑制剂（例如Crizotinib，Olaparib）可能会改变二甲双胍的功效和肾脏消除。因此，建议您谨慎，特别是在肾功能障碍患者中，当这些药物与二甲双胍共同给药时，随着二甲双胍血浆浓度可能会增加。如果需要，可以将二甲双胍的剂量调节视为OCT抑制剂/诱导剂可能会改变二甲双胍的功效。
PARP抑制剂在前列腺癌中，是时候进行组合了吗？
摘要：尽管结局有几种改善，但转移性前列腺癌仍然致命。同源重组修复（HRR）途径的改变与更具侵略性疾病有关。Olaparib和Rucaparib是两个多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，已获得了几个国家当局的批准，因为它们对具有抗cast割的前列腺癌的患者的抗肿瘤作用，这些抗肿瘤效应具有携带HRR基因的伴有HRR基因改变的癌症，特别是BRCA2。最近，已经假设新的激素疗法（NHTS）和PARP抑制剂（PARPI）可以具有协同的作用，并且独立于HRR缺乏症。本综述建议讨论用作单一疗法或与NHT结合的PARPI的优势和缺点，以及是否需要分子选择。