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小药大效：反义寡核苷酸在研究和药物开发中的非凡影响
摘要：反义寡核苷酸 (ASO) 是一种越来越常见的药物。这些小的核苷酸序列被设计成精确靶向其他寡核苷酸（通常是 RNA 物种），并经过修改以保护它们免受核酸酶降解。它们的特异性归因于它们的序列，因此可以靶向任何已知的 RNA 序列。这些分子非常灵活且适应性强，因为它们的序列和化学性质可以定制生产。根据所使用的化学性质，它们的活性可能会发生显著变化，并且它们对细胞功能和表型的影响可能会有很大差异。虽然有些会导致靶 RNA 衰变，但另一些只会与靶标结合并充当空间阻滞剂。它们令人难以置信的多功能性是操纵核酸功能的几个方面及其过程的关键，并改变特定细胞类型或组织的转录组谱。例如，它们可用于修改剪接或掩盖目标上的特定位点。整个设计（而不仅仅是序列）对于确保 ASO 针对其目标的特异性至关重要。因此，确保考虑到药物设计和测试的整个过程至关重要。ASO 的适应性是一个相当大的优势，在过去几十年中，它使多种新药获得批准。这反过来又对患者的生活产生了重大而积极的影响。鉴于 COVID-19 大流行带来的当前挑战，有必要找到新的治疗策略来补充全球正在使用的疫苗接种工作。ASO 可能是一种非常强大的工具，可用于靶向病毒 RNA 并提供治疗范例。ASO 作为抗病毒剂的有效性的证明由来已久，但目前尚无任何分子获得 FDA 批准。在这次健康危机期间，RNA 疫苗的出现和广泛使用可能为开发市场上首批抗病毒 ASO 提供了理想的机会。在这篇评论中，我们描述了 ASO 的故事、它们的化学不同特性以及它们的特性如何转化为研究和临床工具。
在子宫酒精和烟草暴露，母体抑郁和孕产妇肥胖症中与发育中的脑部的少突胶质细胞分化受损有关
简介：胎儿酒精谱系障碍（FASD）是小儿认知障碍的主要预防原因，并且与肿瘤性有关。我们检查了可能与ETOH相互作用的临床共同确定因素，从而损害了少突胶质细胞（OL）发育。喝酒的妇女，包括孕妇，也不成比例地患有抑郁症（Mdepression），我们表明这是FASD的危险因素。怀孕期间的抑郁会导致OL病理学吗？母体肥胖症（动员）也抑制胎儿大脑中的白质发育。最后，烟草暴露不仅抑制了OL发育，而且还抑制了结构蛋白（例如肌动蛋白）的产生。我们自愿终止妊娠的人类生物库使我们能够研究EtOH和烟草暴露，Mdepression和Mosesity对OL标记的影响。
寡核苷酸作为一种新型治疗方法：神经系统疾病药物输送的创新领域 Yasir Qasim Almajidi*、Rana Kadum Mus
ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ 摘要：基于 RNA 的疗法已成为调节基因/蛋白质表达和基因编辑的最有效治疗选择之一，具有治疗神经退行性疾病的潜力。然而，通过全身途径将核酸输送到中枢神经系统 (CNS) 仍然是一个主要障碍。为了克服这个缺陷，本综述重点介绍基于寡核苷酸的新策略，包括脂质体、碳纳米管、量子点、固体脂质纳米粒子、纳米脂质载体、聚合物纳米粒子、介孔二氧化硅、树枝状聚合物、适体、纳米抗体等。这些策略旨在通过不同的途径和跨血脑屏障的运输机制来克服这些障碍。正在进行的临床前和临床研究正在评估反义寡核苷酸 ASO 在多种遗传和获得性神经系统疾病中的安全性和有效性。当前的审查提供了有关 ASO 的新方法、临床前、临床证据和给药途径的最新信息。还描述了 FDA 批准的 ASO 在神经系统疾病中的给药情况。目前关于 ASO 在脑部疾病中的安全性和有效性的证据将有助于确定更广泛核酸的机会并加速这些创新疗法的临床转化。关键词：反义寡核苷酸、神经退行性、小干扰 RNA、微小 RNA、血脑屏障、治疗反应。
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研究目的：从体内其他地方从癌症中发展肺转移的狗通常几乎没有有效的治疗选择。当辐射与全身化疗或免疫疗法结合使用时，对人们的最新临床研究支持更好的结局。这项临床试验的目的是用辐射对那些病变的辐射以及针对狗设计的新免疫疗法来治疗狗，并允许免疫系统在辐射后“看到”癌细胞，希望增强辐射治疗的效果。所有狗都接受放射线和免疫疗法。狗将被随机分为两个不同的辐射时间表之一，以了解一个人是否比另一个提供了更强的免疫系统信号。
采用无离子对反相法和 TOF LC/MS 进行寡核苷酸分析
评估了三种流动相改性剂，以确定其对寡核苷酸 LC/MS 分离和灵敏度的影响（图 1）。本研究评估的流动相缓冲液包括碳酸氢铵、醋酸铵和甲酸铵，流动相 A 中的浓度均为 20 mM。醋酸铵和甲酸铵缓冲液用氢氧化铵调节至 pH 8.5，而碳酸氢铵缓冲液未调节 pH。LC/UV 结果表明，14、17、20 和 21 碱基 RNA 样品在 RP 柱上的分离效果相似，20 碱基和 21 碱基 RNA 之间的平均分离度为 R = 1.47。这表明进一步的梯度优化可以实现 n-1 杂质的基线分离（R = 1.5），而生物制药中经常监测这些杂质。
在卫生部门和食品行业中的壳聚糖和壳聚糖寡糖应用概述
自然化合物的治疗潜力由于研究人员的生物相容性提高和可持续的起源而引起了研究人员的兴趣。Chitosan对其治疗特性及其在食品和饮料领域的广泛应用引起了极大的关注。壳聚糖寡糖（COS）是壳聚糖的衍生物，通常表现出比其母体化合物更好的生物学特性，从而扩大了对其潜在益处的兴趣。壳聚糖具有多种生物学特性，包括抗菌，抗氧化剂和抗炎化合物。研究已经阐明了壳聚糖的特定化学特征，例如分子量和脱乙酰化程度，影响这些生物学活性。值得注意的是，较低的分子量和较高程度的脱乙酰化倾向于增强壳聚糖的生物学特性。因此，研究越来越集中于探索cos的潜力。对这些化合物的研究已在管理各种疾病中揭示了有希望的应用，包括代谢综合征，糖尿病（DM），高胆固醇血症和肥胖症。
寡核苷酸疗法的非临床安全性评估
本指南包括针对合成或天然衍生的单链或双链 ONT 的建议，这些 ONT 具有天然或经过修饰的主链或核苷结构，可增加或减少蛋白质的表达和/或功能。所包括的寡核苷酸的例子有反义寡核苷酸、小干扰 RNA、microRNA、转移 RNA、诱饵和适体。免疫刺激性寡核苷酸（例如，通过 Toll 样受体起作用的 CpG 基序）和 CBER 监管产品（例如，DNA/RNA 疫苗、病毒递送的 ONT、信使 RNA 和用于基因编辑的 RNA）不包括在内。如果寡核苷酸本身属于本指南的范围，则包括与其他类型分子（例如，糖类、脂质、肽、抗体）结合的寡核苷酸。
少突胶质细胞和髓鞘限制视觉皮层中的神经元可塑性
发育性髓鞘化是哺乳动物大脑中的一个旷日持久的过程1。一个理论是为什么少突胶质细胞成熟如此缓慢，以至于髓鞘可能会稳定神经元回路和温度，而神经元可变性则像2-4岁的动物一样。我们在视觉皮层中测试了这一理论，该理论具有明确的关键时期，用于经验依赖的神经元可塑性5。在青春期，视觉体验调节了视觉皮层中的少突胶质成熟的速率。确定少突胶质细胞的成熟是否又调节神经元可塑性，我们在青春期小鼠中遗传阻断了少突胶质细胞分化和髓鞘形成。在缺乏青春期寡聚的成年小鼠中，短暂的单眼剥夺时期导致视觉皮层对被剥夺的眼睛的反应显着降低，使人联想到通常限于青春期的可塑性。这种增强的功能可塑性伴随着剥夺后的树突状刺和脊柱大小的协调减少。此外，在没有青春期寡构成的情况下，抑制性突触传播在电路水平上的经验依赖性可塑性减少了。这些结果对少突胶质细胞塑造皮质回路的成熟和稳定并支持发育性髓鞘形成的概念，从而充当神经元可塑性的功能制动器。
设计 RNase H1“Gapmer”反义寡核苷酸
反义寡核苷酸 (ASO) 已用于调节体内和体外精确 RNA 的表达超过 30 年 [1]。ASO 可通过两种机制发挥作用：激活 RNase H1 来切割 RNA 靶标，或从空间上阻断调节蛋白或核酸接近 RNA（图 1）。RNase H 类内切酶主要在细胞核中起作用，尽管研究表明 RNase H1 在细胞质中也有活性 [2–4]。对于 RNase H1 降解性 ASO，RNase H1 内切酶仅在 RNA 与 DNA（在这种情况下，DNA 残基是 ASO 的一部分）以异源双链形式杂交时才会特异性切割 RNA。一旦发生 RNA 分子切割，ASO 就会解离并多次循环利用以切割新的 RNA 分子 [5,6]。相比之下，立体阻断 ASO (SBO) 经过化学修饰，因此在与 RNA 靶标杂交时不会形成 RNase H1 的底物，通常是通过使用整个 ASO（DNA 除外）中的 2' 修饰 RNA 残基来实现的。相反，SBO 分子会紧密结合单个 RNA 分子，不会发生周转，从而阻碍其他生物分子在该位点进行功能性结合的能力 [ 7–11 ]。本文将重点介绍设计 RNase H1 介导的降解性 ASO 的策略。