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特刊 - 癌症中的MYC癌基因
Myc癌基因是肿瘤发生的关键驱动力，调节对癌细胞存活，增殖和代谢重编程必不可少的多种过程。其内在的致癌功能可实现不受控制的细胞生长，从而促进遗传不稳定性和对凋亡的抗性。除了这些细胞自主效应之外，MYC通过发挥免疫抑制作用而在塑造肿瘤微环境中起关键作用。通过MYC驱动的癌症利用机制，例如免疫抑制细胞因子分泌，调节免疫细胞的募集以及抗原表现的调节以逃避免疫监测。MYC功能的这种双重性强调了它作为内在的致癌途径的驱动力和癌症免疫景观的调节剂的重要性。针对MYC的治疗策略，包括间接抑制和免疫调节剂，代表了破坏其在肿瘤进展中的多方面作用的有希望的方法。了解MYC的致癌功能和免疫调节功能之间的相互作用对于开发靶向疗法以减轻其致癌潜力至关重要。
2025; 16（6）：1768-1781。 doi：10.7150/jca.107232研究论文系统分析将MYBL2识别为转移性前列腺的新型癌基因靶标
骨转移显着导致前列腺癌患者观察到的不利预后。Myb原始癌基因（MyBl2）被确定为与肿瘤进展有关的潜在靶基因。尽管如此，MyBl2在前列腺癌（PCA）骨转移中的致癌作用和潜在机制尚未阐明。生物信息学分析用于识别转移性PCA关键的基因。随后，在体内进行了一系列体外的分子生物学实验，并在体内进行了PCA骨转移模型，用于验证MYBL2的促抗转移效应和基本机制。生物信息学分析确定了72个基因的候选基因，该基因用于建立PFS预后模型，突出了16个关键基因。基于这16个关键基因的表达，将来自TCGA数据库的498例PCA患者分为四个亚组。C1和C4亚组中的患者预后较差。 通过与C2和C3队列相比，通过分析来自C1和C4队列的测序数据，我们将MYBL2确定为转移性PCA中的关键预后基因。 值得注意的是，我们发现MYBL2在转移性PCA中显着表达，并且与预后不良正相关。 的机理研究表明，MYBL2过表达促进了PCA细胞的侵袭和EMT，而Notch3敲低部分废除了这一点。 此外，MYBL2过表达可以促进PCA异种移植生长和体内骨转移。 这项研究发现PCA中的MYBL2过表达与转移和预后不良呈正相关。C1和C4亚组中的患者预后较差。通过与C2和C3队列相比，通过分析来自C1和C4队列的测序数据，我们将MYBL2确定为转移性PCA中的关键预后基因。值得注意的是，我们发现MYBL2在转移性PCA中显着表达，并且与预后不良正相关。的机理研究表明，MYBL2过表达促进了PCA细胞的侵袭和EMT，而Notch3敲低部分废除了这一点。此外，MYBL2过表达可以促进PCA异种移植生长和体内骨转移。这项研究发现PCA中的MYBL2过表达与转移和预后不良呈正相关。MYBL2通过激活Notch3促进了PCA骨转移。针对MYBL2/NOTCH3轴可以帮助防止转移性PCA。
274 例胸腺上皮肿瘤的全面基因组分析揭示了致癌途径和预测生物标志物
摘要背景：胸腺恶性肿瘤是一类罕见的异质性胸部癌症，根据世界卫生组织的组织病理学分类，胸腺恶性肿瘤可分为胸腺瘤和胸腺癌。文献中关于这些肿瘤生物学的数据有限，绝大多数数据是使用早期疾病的手术标本获得的。同时，晚期难治性胸腺肿瘤的治疗目前依赖于化疗，疗效有限。晚期难治性肿瘤的综合基因组分析 (CGP) 将为创新治疗开辟一些机会。患者和方法：共纳入 90 名和 174 名连续的胸腺瘤或胸腺癌患者，对他们的复发性难治性肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋标本进行了测序。使用杂交捕获、基于接头连接的文库对多达 315 个癌症相关基因加上 28 个癌症中经常重排的基因的 37 个内含子进行测序，平均覆盖深度为 >500 倍。结果：胸腺瘤的基因组改变频率低（平均 1.8/肿瘤）且 TMB 水平低。超过 10% 的病例中发现的基因组改变是 CDKN2A/B 和 TP53 基因。在一例无法切除的 III 期 B3 型胸腺瘤中发现 NTRK1 基因扩增。胸腺癌的改变频率明显较高，为 4.0/肿瘤（P < .0001）。在 CDKN2A、KIT 和 PTEN/PI3K/MTOR 通路中观察到临床相关的基因组改变。胸腺癌中 TMB 升高并不常见，仅 6% 的病例具有 ≥ 10 个突变/Mb。结论：我们的队列是迄今为止最大的队列，报告了晚期疾病背景下胸腺上皮肿瘤的 CGP。在 KIT 、 PI3K 、 CDKN2A/B 或 NTRK 基因中识别出临床相关的基因组变异为使用靶向药物的潜在精准医疗方法提供了强有力的理由。一部分胸腺癌显示出高肿瘤突变负担，这可能是免疫检查点抑制剂疗效的预测因素。关键词：胸腺瘤；胸腺癌；靶向治疗；化疗；免疫治疗。
对TNF抑制剂SPD304的药物概况的新贡献将串扰作为Oncogen
摘要：小儿高级神经胶质瘤（PHGGS）是神经胶质瘤的致命和异源亚组，为此，创新治疗的发展是紧迫的。高通量分子技术的进步已经揭示了这些疾病的关键表观遗传成分，例如组蛋白3的K27M和G34R/V突变。然而，DNA压实的修改本身并不足以驱动这些肿瘤。在这里，我们回顾了由H3突变引起的表观基因组重新布线的PHGGS子类别的分子特异性，以及随后与转录信号传导途径的肿瘤相互作用，从最终导致Gliomageneses的发展程序中相互采用的转录信号通路。了解在这些肿瘤中每个细胞环境中的转录和表观遗传变化如何协同化可以允许识别新的致命弱点的高跟鞋，从而突出新的杠杆来改善其治疗管理。
治疗诊断学 致癌非V600突变逃避...
Ser/Thr 激酶 RAF，特别是 BRAF 亚型是致癌突变的主要靶点，在各种癌症中都发现了许多突变。然而，除 V600E 之外的这些突变如何逃避 RAF 蛋白的调节机制并因此引发其致癌性仍不清楚。方法：在本研究中，我们使用诱变、肽亲和力测定、免疫沉淀、免疫印迹和互补分裂荧光素酶测定以及小鼠异种移植肿瘤模型来研究 RAF 的功能如何由 Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同调节，以及这种调节机制如何被普遍的非 V600 突变逃避。结果：我们发现 Cdc37/Hsp90 分子伴侣与成熟的 BRAF 蛋白结合，与 14-3-3 支架一起促进 BRAF 蛋白从活性开放二聚体转变为非活性封闭单体。大多数非 V600 突变富集在 BRAF 的 Cdc37/Hsp90 结合片段上或周围，这会削弱 CDc37/Hsp90 分子伴侣与 BRAF 的结合，从而使 BRAF 处于有利于二聚化的活性开放构象中。这些具有高二聚体倾向的 BRAF 突变体维持了长时间的 ERK 信号传导，并且在体外和体内被 RAF 二聚体破坏剂 plx8394 有效靶向。相反，CRAF 和 ARAF 以未成熟单体的形式存在，与 Cdc37/Hsp90 分子伴侣高度包装，在 RAS-GTP 与其 N 端结合以及 14-3-3 支架与其 C 端结合的驱动下，二聚化后释放。成熟的 CRAF 和 ARAF 二聚体也像非 V600 BRAF 突变体一样维持了长时间的 ERK 信号传导，这是由于缺乏 C 端 Cdc37/Hsp90 结合片段。结论：Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同促进 RAF 蛋白从开放活性二聚体转变为封闭无活性单体。非 V600 突变会破坏这种调节机制，并将 RAF 困在二聚体中，而二聚体可能成为 RAF 二聚体破坏剂的目标。
mitoneet在乳腺癌中的致癌作用
Connor Kent, Qiang Shen , Zhipin Liang, Gabrielle Vontz, Caiyue Li, Lei Liu Department of Genetics, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, LA, 70112 Background: Aberrant glucose and energy metabolism of cancer cells, a phenomenon referred as the Warburg effect in which most cancer cells produce energy predominantly through aerobic长期以来，在细胞质中的糖酵解是癌细胞的能源生产和合成代谢生长的主要代谢过程，并记录在促进乳腺癌（BC）发育。然而，失调的糖酵解如何促进卑诗省的发展仍然不确定。我们发现线粒体外膜蛋白的Mitoneet或Cisd1具有新颖的功能作为氧化还原酶。mitoneet构成了先前未知的NADH氧化的胞质途径，从而扩大了NAD+池，导致胞质醇中异常增加的糖酵解和ATP/能量产生，使Mitoneet成为势能能源代谢的调节剂。这项研究旨在确定Mitoneet是否充当癌基因，以促进胞质糖溶解，氧化磷酸化以及乳腺癌的增殖和进展。方法：用慢病毒载体转导MDA-MB-231细胞，该载体提供了旨在敲除CISD1的CRISPR-CAS9系统。糖酵解酶和氧化磷酸化复合物通过蛋白质印迹确定。使用ADP/ATP比率测定试剂盒（AB65313）对ADP与ATP的比率进行了量化。通过在6个井板中播种1000个细胞，孵育7个并用晶体紫罗兰色进行克隆生成测定。 单词计数：288/300克隆生成测定。单词计数：288/300MTT分析以评估细胞活力。结果：与对照相比，CISD1基因敲除MDA-MB-231细胞显示出菌落形成降低，氧化磷酸化复合物表达降低，增殖和生存力降低以及ADP/ATP的比率增加。在CISD1敲除MDA-MB-231中，丙酮酸脱氢酶表达增加了。结论：Mitoneet表达的降低会导致三阴性BC细胞系的生存力，增殖和产生降低，进一步支持我们相信Mitoneet作为一种驱动乳腺癌增殖和通过异常能量代谢的癌症的癌基因。
DOI:10.31557/APJCP.2024.25.6.2069 针对口腔癌：植物化学物质与致癌分子标记物的计算机对接研究
口腔癌变是一个多方面的复杂过程，其中调节正常细胞生理的信号转导通路内的遗传事件发生定性或定量改变 [1]。口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 是最常见的口腔癌，占口腔所有恶性肿瘤的 80-90%。美国国家癌症研究所 (NCI) 发布的流行病学数据表明，OCSCC 的总体 5 年生存率为 63%，范围从早期的 83% 到晚期的 38%。在口腔癌中，某些分子靶点已被确定为疾病进展中的重要因素。两个这样的例子是 Cyclin D 和 PI3k-RAS 结合蛋白的异常，这有助于控制细胞周期。这些靶点非常重要，因为它们可以改变肿瘤的生长和扩散方式。为了做出新的分子治疗和化疗选择，我们需要充分了解这些分子靶点 [2]。细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 是保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族之一，对于维持体内平衡和调节细胞至关重要
致癌转录因子β-catenin
摘要：β -catenin（CTNNB1）是一种致癌转录因子，在细胞 - 细胞粘附和细胞增殖和存活基因的转录中很重要，可驱动许多不同类型的癌症的发病机理。但是，CTNNB1的直接药理靶向仍然具有挑战性。在这里，我们进行了一个带有半胱氨酸反应性共价配体库的屏幕，以识别以泛素蛋白依赖性依赖性依赖性方式耗尽CTNNB1的单价降解器EN83。我们表明，EN83直接靶向CTNNB1三个半胱氨酸C466，C520和C619，导致CTNNB1的稳定和降解。通过结构优化，我们生成了一个高度有效且相对选择性的不稳定降解器，该降解器通过仅在CTNNB1上的C619靶向起作用。我们的结果表明，化学蛋白质组学方法可用于共价靶向和降解具有不稳定介导的降解（例如CTNNB1）（例如CTNNB1）的具有挑战性的转录因子。■简介
卵巢癌的致癌途径和靶向治疗
摘要：上皮性卵巢癌 (EOC) 是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一。被诊断患有 OC 的女性的存活率仍然很低，因为大多数患者被诊断时已处于晚期疾病。减瘤手术和铂类疗法是目前 OC 治疗的主要手段。然而，尽管最初获得了缓解，但很大一部分患者会因为先天和后天的耐药性而复发，此时该疾病被认为是无法治愈的。鉴于此，需要新的检测策略和治疗方法来改善 OC 患者的预后和存活率。在这篇综述中，我们总结了我们目前对 OC 及其许多亚型的遗传图谱和分子通路的了解。通过研究在临床前和临床环境中探索的治疗策略，我们强调了解码单一和趋同基因改变如何共存并驱动 OC 进展和对当前治疗的耐药性的重要性。我们还提出，PI3K 和 MAPK 通路等核心信号通路在不同 OC 亚型的起源中发挥着关键作用，并且可以与已知的 DNA 损伤修复通路结合成为开发定制化、更有效的抗癌治疗方法的新靶点。
肿瘤内微生物群：关注乳腺癌治疗结果
摘要。肠道菌群通过分泌流行的代谢产物或致癌信号传导的激活与许多癌症有关。目前，在人乳房中检测到了特定的微生物特征，这与其他富含微生物的室（例如肠道和皮肤）不同。乳腺微生物组谱的变化已显示出与乳腺癌的发展，进展和治疗结果的正相关或负相关。然而，关于肿瘤内菌群在乳腺癌中的作用和潜在机制的研究仍然被隐藏。本综述旨在概述肿瘤内微生物组在肿瘤发生和肿瘤进展中的作用，以及这些肿瘤内微生物群如何影响乳腺癌。我们还讨论了在乳腺癌中使用肿瘤内微生物组作为生物标志物或治疗替代方案的潜力。人类微生物组会影响巨大的病理生理过程。微生物组构成的变化高度与代谢性疾病（1、2），神经系统疾病（3）和癌症（4、5）相关。尽管已经进行了广泛的研究来揭示