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MET 致癌基因观测站
摘要：MET 原癌基因编码一种关键的酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子 (HGF，也称为散射因子，SF) 结合并控制器官形成、组织修复和血管生成等基本生物过程。MET 的多效性生理功能解释了其在多种肿瘤癌症进展中的不同作用；MET 的遗传/表观遗传改变驱动肿瘤细胞播散、转移和对常规和靶向疗法的获得性耐药性。因此，以 MET 为靶向成为一种有前途的策略，人们投入了大量精力来确定阻碍 MET 信号传导的最佳方式。然而，尽管结果令人鼓舞，但 MET 在肿瘤形成中的功能的复杂性产生了有趣的观察结果，促使我们以更谦虚的态度来理解它。本综述探讨了有关癌症中 MET 改变的最新发现，阐明了它们的生物学影响，讨论了治疗途径，并概述了未来的方向。通过将研究问题背景化并阐明研究目的，这项研究探究了癌症中 MET 生物学的复杂性，并提供了一个全面的视角。
第 18 章 RAS 致癌基因的故事
第 18 章 RAS 致癌基因的故事 221007bu3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 名誉科学家 分子药理学实验室 发育治疗学分部 美国国立癌症研究所 马里兰州贝塞斯达 kohnk@nih.gov 第 18 章 RAS 致癌基因的故事 病毒中的 RAS 致癌基因。RAS 基因是人类癌症中一个特别重要的基因或致癌基因家族，它首次是在对致癌病毒的研究中发现的。1963 年的某个时候，在伦敦医院研究实验室癌症研究部工作的 Jennifer Harvey 给小鼠和大鼠接种了一只患有病毒诱发的白血病的大鼠的血浆。她定期将病毒从一只动物转移到另一只动物，从而诱发它们患上白血病。然而，那一年的一次，她注意到一些不寻常的东西，这为癌症的成因和治疗打开了一扇新的窗户（Harvey，1964 年）。接种了她一只白血病大鼠病毒的小鼠，除了常见的白血病（血液和淋巴结中有恶性细胞，而不是各种组织中的肿块）外，还意外地患上了实体瘤。后来发现，她的白血病病毒从大鼠自己的基因组中获取了一段 DNA 片段（拼接到其基因组中）。这段 DNA 现在是新病毒基因组的一部分，导致她的小鼠出现实体瘤型癌症肿块。此外，新的癌症基因被发现是正常基因 RAS 的突变版本（可能是大鼠肉瘤，突变版本最早是在大鼠肉瘤中发现的）。Harvey 的名字因新发现的 HRAS 致癌基因中的字母 H 而永垂不朽，HRAS 致癌基因是正常 HRAS 基因的突变形式。哈维的新病毒导致培养皿表面的细胞过度生长，形成“病灶”（图 18.1），其方式与温伯格团队后来在致癌基因研究中观察到的情况类似（第 15 章中的图 15.3）。电子显微镜图像中看到的哈维病毒颗粒具有非常不寻常的结构，类似于辐条轮（图 18.2）。
特刊 - 癌症中的MYC癌基因
Myc癌基因是肿瘤发生的关键驱动力，调节对癌细胞存活，增殖和代谢重编程必不可少的多种过程。其内在的致癌功能可实现不受控制的细胞生长，从而促进遗传不稳定性和对凋亡的抗性。除了这些细胞自主效应之外，MYC通过发挥免疫抑制作用而在塑造肿瘤微环境中起关键作用。通过MYC驱动的癌症利用机制，例如免疫抑制细胞因子分泌，调节免疫细胞的募集以及抗原表现的调节以逃避免疫监测。MYC功能的这种双重性强调了它作为内在的致癌途径的驱动力和癌症免疫景观的调节剂的重要性。针对MYC的治疗策略，包括间接抑制和免疫调节剂，代表了破坏其在肿瘤进展中的多方面作用的有希望的方法。了解MYC的致癌功能和免疫调节功能之间的相互作用对于开发靶向疗法以减轻其致癌潜力至关重要。
在非小细胞肺癌中遇到了癌基因
摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是全球与癌症相关死亡的主要原因，预后较差。晚期NSCLC的当前治疗方法包括传统的化学疗法，放疗，靶向治疗和免疫疗法。有针对性疗法的效率取决于癌基因成瘾。间质 - 上皮过渡因子（MET）基因可以用多效性功能编码非常规受体酪氨酸激酶，当信号被异常激活时，它可以引发并维持肿瘤转化，促进细胞增殖，存活，肿瘤侵袭和血管生成。因此，这是一个有希望的治疗靶标。先前的研究表明，HGF水平升高和/或C-MET过度表达与肺癌预后不良有关。在临床前和临床试验中，C-MET抑制剂在NSCLC中显示出一些抗肿瘤活性。 尽管鉴于NSCLC的分子异质性，在III期临床试验中MET抑制剂的效率结果令人失望，但只有Met基因改变患者的亚组可能会受益于C-Met抑制剂。 未来的挑战是筛查潜在的受益人。 为了解决此问题，需要大量数据分析来检测方法和治疗效果，以建立符合MET激活状态的标准，并确定可靠的阈值以实现有效的患者层次和临床决策。 关键字：C-间充质 - 上皮过渡，受体酪氨酸激酶，非小细胞肺癌，治疗，癌基因成瘾在临床前和临床试验中，C-MET抑制剂在NSCLC中显示出一些抗肿瘤活性。尽管鉴于NSCLC的分子异质性，在III期临床试验中MET抑制剂的效率结果令人失望，但只有Met基因改变患者的亚组可能会受益于C-Met抑制剂。未来的挑战是筛查潜在的受益人。为了解决此问题，需要大量数据分析来检测方法和治疗效果，以建立符合MET激活状态的标准，并确定可靠的阈值以实现有效的患者层次和临床决策。关键字：C-间充质 - 上皮过渡，受体酪氨酸激酶，非小细胞肺癌，治疗，癌基因成瘾This article summarized the structure of the hepatocyte growth factor (HGF)/c-Met axis, the different mechanisms of MET addiction, as well as MET ampli fi cation as acquired resistance mechanism to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, the latest advances of MET inhibitors, and immuotherapy in the treatment of NSCLC with MET alterations.
MYC致癌基因：治疗癌症的可用药物靶点...
摘要：各种疾病，包括癌症、与年龄相关的疾病和急性肝功能衰竭，都与致癌基因 MYC 有关。动物试验和临床试验表明，当 MYC 失活时可以实现持续的肿瘤体积缩小，目前正在开发包括 MYC 抑制剂在内的不同治疗剂组合。在本综述中，我们首先总结了 MYC 癌蛋白在癌症治疗中的多种生物学功能，强调 MYC/MAX、MIZ1/MYC/MAX 和 MAD (MNT)/MAX 复合物的平衡点在癌症治疗中具有进一步的潜力，可用于抑制 MYC 致癌基因的表达及其在肿瘤发生中的作用。我们还讨论了 MYC 在各种细胞癌症过程中的多功能能力，包括其对免疫反应、代谢、细胞周期、细胞凋亡、自噬、细胞焦亡、转移、血管生成、多药耐药性和肠道菌群的影响。此外，我们总结了 MYC 治疗专利状况，并强调了 MYC 作为可用药靶点的潜力，使用草药调节剂。最后，我们描述了生物医学研究中的待决挑战和未来前景，涉及开发调节 MYC 或其靶基因的治疗方法。患有由 MYC 信号驱动的癌症的患者可能会受益于针对这些途径的治疗，这可以延缓癌细胞生长并恢复抗肿瘤免疫反应。关键词：MYC、癌症、免疫反应、多药耐药性、天然产物、草药 1.简介 MYC 是一种“全局”转录因子，可导致多种疾病，包括癌症、与年龄相关的疾病和急性肝功能衰竭等。由于其参与多种细胞过程，包括 DNA 修复、蛋白质翻译、细胞周期停滞、应激反应、细胞增殖和分化、程序性细胞死亡、免疫反应调节和
黑色素瘤进展中的代谢可塑性以及对癌基因靶向治疗的反应
摘要：对治疗的耐药性仍然是黑色素瘤治愈性治疗的一大障碍。最近来自临床和实验环境的见解强调了一系列导致治疗耐药性和疾病复发的非遗传适应机制，包括转录、转录后和代谢重编程。越来越多的证据强调了黑色素瘤代谢的固有可塑性，证据是转移和对抗癌治疗反应过程中发生的可逆代谢组改变和燃料使用的灵活性。在这里，我们讨论了黑色素瘤细胞固有的代谢可塑性如何促进疾病进展和获得抗癌治疗耐药性。特别是，我们详细讨论了靶向治疗反应的三个主要阶段（早期反应、药物耐受性和获得性耐药性）中发生的不同代谢变化。我们还讨论了非遗传程序（包括转录和翻译）如何控制这一过程。这些非遗传抗药性机制的普遍性和多样性对该领域提出了新的挑战，需要创新策略来监测和抵消这些适应性过程，以防止治疗耐药性。
致癌基因突变或致癌基因 KRAS 或 BRAF 的过度表达不足以导致致癌基因成瘾
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者（此版本于 2020 年 5 月 29 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.05.26.117911 doi：bioRxiv 预印本
DDX5促进癌基因C3和Fabp1表达式，并驱动肠炎和肿瘤发生
在肠道的不同段中的肿瘤发生，并植入组织特异性致癌驱动因素。在结肠中，组成部分3（C3）激活是炎症和恶性肿瘤的主要因素。相比之下，小肠中的肿瘤发生涉及脂肪酸 - 结合蛋白1（FABP1）。然而，在肠道的不同部分中推动其表达式的上游机制知之甚少。在这里，我们报告说RNA结合蛋白DDX5与C3和Fabp1的mRNA转录本结合，以增强转录后的表达。在上皮细胞中敲出DDX5，保护小鼠免受肠道肿瘤的发生和葡萄糖硫酸盐（DSS）（DSS） - 诱导的结肠炎。鉴定DDX5是组织特异性致癌分子的常见上游调节剂，为肠道疾病提供了极好的治疗靶标。
DUSP4 通过调节 MITF 保护 BRAF 和 NRAS 突变黑色素瘤免受致癌基因过量的影响
MAPK 抑制剂 (MAPKi) 仍然是转移性黑色素瘤标准治疗的重要组成部分。然而，对这些药物的获得性耐药性限制了它们的治疗效果。肿瘤细胞可以通过重新激活 ERK 而对 MAPKi 产生抗性。当发生这种情况时，肿瘤通常对停药变得敏感。这种药物成瘾表型是由致癌途径的过度激活引起的，这种现象通常被称为致癌基因过量。几种反馈机制参与调节 ERK 信号传导。然而，在突变黑色素瘤中充当致癌基因过量守门人的基因仍然未知。在这里，我们证明 ERK 磷酸酶 DUSP4 的耗竭会导致药物初治和药物耐药突变黑色素瘤细胞中的 MAPK 活化达到毒性水平。重要的是，ERK 过度激活与谱系定义基因（包括 MITF）的下调有关。我们的研究结果为治疗获得性 MAPKi 耐药性和无法耐受 MAPKi 的突变黑色素瘤患者提供了一种替代治疗策略。
159 -KLF5上调是胆管癌的常见事件，充当癌基因，构成不良的预后因素
结果：与正常肝组织相比，来自5个不同患者同类的人类CCA组织中KLF5的表达上调。高KLF5水平与淋巴结侵袭和总体生存率较差有关。 与正常的人胆管细胞相比，在人CCA细胞中发现了体外，KLF5蛋白和mRNA水平。 KLF5 - / - CCA细胞的蛋白质组学分析表明，大多数改变的途径与细胞周期，增殖，生存和迁移的调节有关。 一致，与CCA对照细胞相比，klf5 - / - CCA细胞表现出降低的细胞增殖，菌落形成和迁移，同时在G1/s处促进细胞周期停滞，并在体外凋亡。 相反，在CCA异种移植动物模型中皮下或原位注射后，没有明显的肿瘤发育迹象。 同样，高KLF5水平与淋巴结侵袭和总体生存率较差有关。与正常的人胆管细胞相比，在人CCA细胞中发现了体外，KLF5蛋白和mRNA水平。KLF5 - / - CCA细胞的蛋白质组学分析表明，大多数改变的途径与细胞周期，增殖，生存和迁移的调节有关。一致，与CCA对照细胞相比，klf5 - / - CCA细胞表现出降低的细胞增殖，菌落形成和迁移，同时在G1/s处促进细胞周期停滞，并在体外凋亡。相反，在CCA异种移植动物模型中皮下或原位注射后，没有明显的肿瘤发育迹象。同样，