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Neil Vasan 的简历
12/2021 具有 PIK3CA 获得功能突变的 HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌的基因组图谱。2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会。海报展示。09/2020 双 PIK3CA 突变的泛癌症分析。ESMO 2020 虚拟大会。海报展示。摘要发表在《肿瘤学年鉴》上。06/2020 确定克服或预防耐药性的新方法。AACR 2020 虚拟会议。受邀口头报告。摘要发表在《癌症研究》上。06/2020 顺式双 PIK3CA 突变增强乳腺癌中 PI3Kα 致癌基因的活化和对 PI3Kα 抑制剂的敏感性。AACR 2020 虚拟会议。受邀口头报告。摘要发表在《癌症研究》上。 12/2019 顺式双 PIK3CA 突变增强乳腺癌中 PI3Kα 致癌基因的激活和对 PI3Kα 抑制剂的敏感性。2019 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会。德克萨斯州圣安东尼奥。海报展示。摘要发表于《癌症研究》。
两种预测肺腺癌预后的表型
肺癌患者的预后是由癌症阶段的组合定义的，该癌症定义了癌症的位置和扩散。患者的表现状况，是对耐受治疗能力的间接度量；最后，更具固有的肿瘤相关特性，例如局部免疫情节和肿瘤遗传构成。后两个决定免疫疗法和靶向药物是否是治疗选择。测量预后对患者和临床医生都很重要。为了使患者计划未来，并让临床医生预测临床轨迹可能会发生什么，从而及时地参与了相关的医疗保健专业人员。了解肿瘤的分子景观可以为两种治疗策略提供信息，并预测可能的肿瘤抗性途径（1）。当前有助于预测预后的工具是不精确的，尤其是对于肺腺癌，许多患者的病理学，基因突变和疾病阶段相似，但经历了大量多样的结果。腺癌是全球肺癌最常见的亚型（2）。诊断需要证据表明腺体分化，粘蛋白产生或肺细胞标志物表达（3）。肿瘤腺形成的形态和程度可以预测患者的结果（4-6）。cribiform，固体和微毛细血管生长模式具有不良的预后意义（4，7）。局部淋巴血管，顶胸膜和胸壁入侵类似地影响生存率（7）。早期肺腺癌治愈后的生存也有所不同（8）。肿瘤细胞的转移潜力很复杂，而不仅仅是肿瘤大小增加的功能。潜在的转录组/蛋白质组与肿瘤微环境一起控制了肿瘤过渡到迁移，因此转移性表型的能力（9）。作为一个社区，我们需要更好地预测肿瘤的未来行为，以指导治疗决策和预后。为例，使用另一个器官，可以用于雌激素阳性的HER2阴性乳腺癌。该测定法量化了乳腺癌复发的风险，并用于为化学疗法治疗决定提供信息（10）。重要的是，它能够预测那些在手术后将从辅助化疗中受益的患者，因为只有15％的雌激素阳性，HER2阴性乳腺癌患者在缺乏辅助化疗的情况下在5年时经历了复发（11）。超过一半的腺癌病例是由可靶向的癌基（12，13）驱动的，但正如已经突出的那样，即使在具有相同驾驶员癌的患者中，例如EGFR突变肿瘤，分子和临床异质性存在（14-16）。 尽管共享相同的癌基因，但可以通过包括基因内突变的位置的许多因素来解释多样化的患者结局。突变发生在肿瘤进化过程中的时机；肿瘤中存在多个驱动器突变；以及肿瘤的局部免疫环境（17）。 需要生物标志物来更好地预测治疗反应和预后。EGFR突变肿瘤，分子和临床异质性存在（14-16）。尽管共享相同的癌基因，但可以通过包括基因内突变的位置的许多因素来解释多样化的患者结局。突变发生在肿瘤进化过程中的时机；肿瘤中存在多个驱动器突变；以及肿瘤的局部免疫环境（17）。需要生物标志物来更好地预测治疗反应和预后。作为一个社区，我们必须挑战肺腺癌中的单一癌基因范式，该范式鼓励我们以相同的癌基因突变，以统一的方式治疗和关注患者。该区域很可能在临床上影响在“治愈”切除案例中协助辅助治疗决策；鉴于生存率的变化，真正的未满足需求（8）。
TPS 515：agenT-797（不变的自然杀伤 T 细胞）、botensilimab（Fc 增强的 CTLA-4 抑制剂）和 balstilimab（抗 PD-1）的 II 期研究
1. Wilke H、Muro K、Van Cutsem E 等。雷莫芦单抗联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗既往接受过治疗的晚期胃腺癌或胃食管连接部腺癌患者（RAINBOW）：一项双盲、随机 3 期试验。Lancet Oncol。2014 年 10 月；15(11):1224-35。2. Hadfield MJ、Safran H、Purbhoo MA、Grossman JE、Buell JS、Carneiro BA。利用同种异体不变自然杀伤 T 细胞（iNKT）克服对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）阻断的耐药性。Oncogene。2024 年 3 月；43(10):758-762。3. Bullock AJ、Schlechter BL、Fakih MG 等。 Botensilimab 联合 balstilimab 治疗复发/难治性微卫星稳定转移性结直肠癌：1 期试验。Nat Med。2024 年 9 月；30(9)：2558-2567。
FMC-376 KRASG12C状态的双重抑制剂广泛...
KRAS是人类癌症中最常见的癌基因，大约25％的NSCLC发生了激活突变。，KRAS G12C大约在腺癌的14％和0.5至4％的鳞状NSCLC中发生。该突变会损害GTPase活性和GTP - 溶解度，从而导致活性，GTP结合（ON）状态增加。虽然第一代KRAS G12C抑制剂表现出临床反应，但许多癌症没有反应，并且获得的耐药性很常见。
靶向治疗非小细胞肺癌的 KRAS
Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (KRAS) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的致癌基因。KRAS 突变肿瘤构成了一组异质性疾病，在生物学和治疗反应方面不同于其他致癌基因衍生的肿瘤，这阻碍了针对 KRAS 的有效药物的开发。因此，几十年来，尽管在开发旨在抑制 KRAS 或其信号通路的药物方面投入了巨大的努力，但 KRAS 仍被认为是无法用药的。最近，在 KRAS G12C 的效应结合开关 II 区下发现了一个新口袋，这使得直接 KRAS 抑制剂的开发成为可能，例如 FDA 批准的首个针对 KRAS G12C 的药物 sotorasib 或 adagrasib，开启了一个激动人心的新时代。然而，靶向 KRAS G12C 抑制剂治疗也会导致耐药性，了解耐药性的可能机制以及哪些药物可能有助于克服耐药性是关键。其中，KRAS G12C (ON) 三重复合物抑制剂和不同的联合治疗策略正在临床试验中进行分析。另一个令人感兴趣的领域是共同突变在治疗选择中的潜在作用，尤其是免疫疗法。最佳的一线策略仍有待确定，由于 KRAS 的异质性，很可能基于联合疗法。
泛肿瘤生物标志物检测的影响
a 发现指在任何肿瘤类型中首次发现。b 可操作性基于对该生物标志物定义的疗法的首次肿瘤不可知论批准。BRAF，v-raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1；CCA，胆管癌；CRC，结直肠癌；dMMR，缺陷错配修复；FDA，美国食品药品监督管理局；MSI，微卫星不稳定性；NTRK，神经营养酪氨酸受体激酶；RET，ret 原癌基因；TMB，肿瘤突变负担。
精准医疗对临床结果的影响：单一
基因组学和下一代测序 (NGS) 的进步使精准癌症管理方法成为可能，从而彻底改变了肿瘤学领域。精准肿瘤学着眼于肿瘤的遗传和分子特征而非传统组织学，以匹配治疗策略 ( 1 )。该策略已应用于多种癌症的管理，包括检测非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变、间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合、B 型 Raf 激酶 (BRAF) 突变、c-Ros 致癌基因 1 (ROS1) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1)；乳腺癌和胃癌中的人表皮生长因子受体 2 (HER2)；结肠癌中的 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (K-RAS)、神经母细胞瘤 ras 病毒致癌基因同源物 (N-RAS) 和 BRAF 突变；以及所有实体瘤的肿瘤突变负荷、NTRK 融合和微卫星不稳定性 (MSI) 状态（2-8）。针对大约 40 种不同癌症基因的特定变异的生物标志物匹配靶向疗法已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准（9、10）。此外，许多肿瘤学精准临床试验旨在确定可靶向基因变异是否可以预测对靶向疗法的反应，这些试验已经完成并正在进行中。美国国家癌症研究所-治疗选择分子分析 (NCI-MATCH) 试验的选定组的结果已经公布，结果好坏参半。虽然 BRAF V600E/K 突变队列（达拉非尼和曲美替尼）和 MSI-H 队列（纳武单抗）取得了积极成果，但其他组如成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 变异队列（FGFR 抑制剂 AZD4547）、PIK3CA 突变队列（taselisib）和 HER2 扩增队列（ado-trastuzumab emtansine）取得了负面成果（11 – 15）。生物标志物 PDL-1 和肿瘤突变负荷 (TMB) 已被证明可以预测多种癌症对免疫疗法的反应，并且也作为“靶向治疗”纳入我们的研究。精准肿瘤学的疗效仍不清楚。然而，精准医疗策略已在社区肿瘤学实践中得到广泛采用。FoundationOne CDx™
靶向多发性骨髓瘤中超增强剂驱动基因的案例研究
通过将修改后的HI-C工作流程Hichip捕获的蛋白质指导的相互作用数据将研究人员链接到其控制的超级增强器。这项工作提供了一个框架来揭示致癌基因表达的复杂性。了解超级增强剂在推动致癌计划中的作用开辟了针对靶向疗法的新途径，不仅在多种骨髓瘤中，而且在其他癌症类型中。通过利用骨髓瘤细胞对PPP1R15B的依赖性用于在应激下管理蛋白质合成的依赖性，这种新型疗法有望改善患者的预后。