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RNA 干扰 (RNAi) 和药物的未来...
• 2001 年，研究人员证实 siRNA 介导的基因沉默确实发生在人类细胞中。3 这种形式的基因沉默后来被广泛称为 RNA 干扰，简称 RNAi。2006 年，Andrew Z. Fire 博士和 Craig C. Mello 博士因发现控制遗传信息流动的基本 RNA 机制而获得诺贝尔医学奖。4 • 2018 年，经过多年研究，ONPATTRO® (patisiran) 获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导 (hATTR) 淀粉样变性多发性神经病，标志着一类全新药物的到来。使用相同的 RNAi 技术，GIVLAARI®（givosiran）于 2019 年获批用于治疗急性肝卟啉症 (AHP) 成人患者，OXLUMO®（lumasiran）于 2020 年获批用于治疗原发性高草酸尿症 1 型 (PH1)，以降低儿童和成人患者的尿液草酸水平，Leqvio®（inclisiran）* 于 2021 年获批用于治疗高胆固醇血症。
基于纳米医学的RNA疗法的临床进展
自2018年FDA批准ONPATTRO®以来，纳米颗粒（NP）在提供治疗的临床应用中已迅速发展，用于治疗与遗传性经胸淀粉细胞增多症相关的多发性神经病。紧急使用授权或批准，并广泛全球使用Moderna Therapeutics Inc.开发的两种基于mRNA-NP的疫苗，并于2021年在2021年开发的pfizer-Biontech强调了NP技术用于RNA提供的跨性别。此外，在临床试验中，发现各种NP制剂可扩展RNA分子的半衰期，例如microRNA，小型干扰RNA和Messenger RNA，并且安全性有限。在这篇综述中，我们讨论了诊所中已经使用的NP配方，以提供治疗性RNA，并突出显示RNA-NP的例子，这些RNA-NP当前正在评估人类使用中。我们还详细详细介绍了未能通过临床试验进行的NP配方，以期指导未来成功地将基于纳米医学的RNA疗法转化为诊所。
用于癌症联合治疗的有机和无机纳米药物
Abraxane 紫杉醇 白蛋白 NP 美国 (2005) 静脉注射 癌症 Doxil 阿霉素脂质体 美国 (1995) 静脉注射 癌症 Feraheme N/A 聚合物涂层氧化铁 NP 美国 (2009) 静脉注射 贫血 Feridex IV N/A 葡聚糖涂层氧化铁 NP 美国 (1996) 静脉注射 MRI 造影剂 Genexol PM 紫杉醇 聚合物胶束 韩国 (2007) 静脉注射 癌症 Marqibo 长春新碱脂质体 美国 (2012) 静脉注射 白血病 Mepact Mifamurtide 脂质体 欧洲 (2009) 静脉注射 骨肉瘤 SPIKEVAX mRNA 脂质 NP 美国 (2022) 肌肉注射 新冠疫苗 COMIRNATY mRNA 脂质 NP 美国 (2021) 肌肉注射 新冠疫苗 Nano Therm N/A 氧化铁NP 欧洲 (2010) 肿瘤内癌症 Onivyde 伊立替康脂质体 美国 (2015) 静脉内癌症 ONPATTRO siRNA 脂质 NP 美国 (2018) 静脉内多发性神经病变 VISUDYNE Vertepor n 脂质体 美国 (2000) 静脉内黄斑变性
催化纳米医学革命
距离 Alec Bangham 发表关于封闭磷脂结构（后来称为脂质体）的开创性论文 1 已经过去了近 60 年。同时，距离在佛罗里达州盖恩斯维尔举办的首届脂质体研究日也已过去了 22 年。在此期间，该领域蓬勃发展，已有 10 多种脂质体和脂质纳米颗粒产品获得 FDA、EMA 和其他全球批准，用于治疗各种疾病。两种最成功的小分子药物脂质体制剂是 Doxil ® 和 Ambisome ®，Doxil ® 的销售额超过 10 亿美元/年，成为轰动一时的产品，而 Ambisome ® 的销售额在 5 亿美元左右。最近，核酸药物的脂质纳米颗粒 (LNP) 制剂开始崭露头角，首先是 2018 年 FDA 批准了第一种 siRNA 药物 Onpattro ®。最近，COVID-19 LNP mRNA 疫苗 SpikeVax ® 和 Comirnaty ® 的巨大成功让全世界认识到了脂质体/LNP 技术的重要性。脂质体/LNP 递送系统剂量达数十亿，销售额达数百亿美元，在遏制 COVID 大流行中发挥着关键作用，取得了巨大成就。我们祝贺所有通过数十年的基础和应用研究为这一非凡记录做出贡献的人。
现代和未来社会的基因工程
自从发现基因编辑技术CRISPR-CAS以来，基因工程以前所未有的速度进步，为治疗以前不可治疗的疾病的治疗带来了令人兴奋的突破。首次利用最新基因编辑技术的临床试验正在进行中，并且预计将在未来几个月内获得第一个基于基因编辑的治疗方法的批准。同样，2018年首次基于siRNA的药物Onpattro®和2020年Covid-19 mRNA疫苗的批准使人类跃升为下一个精密医学时代。此外，基因工程进一步有可能改变生殖和预防医学，这将具有巨大但未知的社会影响。基因工程还会影响医学以外的领域，包括食品生产，植物育种和牲畜生产。在美国，第一种CRISPR编辑的沙拉现在正在销售。在这里，植物的辣味通过基因工程降低，同时保留其营养含量。这种应用的社会影响是巨大的，因为营养会影响所有人。基因工程是未来的主要技术，最终将影响每个人的日常生活。最近，我们目睹了有关新兴技术（例如COVID-19 MRNA疫苗）的争议和高度情感讨论如何突出解决下一个大挑战的重要性。
治疗性siRNA：艺术状态
RNA干扰（RNAi）是一种古老的生物学机制，用于防御外部入侵。可以以序列的方式使任何与疾病相关的基因保持沉默，从而使小的干扰RNA（siRNA）成为有希望的治疗方式。在发现了两个十年的旅程之后，Alnylam Pharmaceuticals实现了两种siRNA Therapeutics，Onpattro®（Patisiran）和Givlaari™（Givosiran）的批准。回顾了人类的长期药物史，siRNA治疗目前已经建立了一个非凡的里程碑，因为它已经改变并将继续改变人类疾病的治疗和管理。可以每季度（甚至每年两次）进行治疗效果，而小分子和抗体并非如此。药物开发过程非常困难，旨在克服复杂的障碍，例如如何对所需的组织和细胞进行效率，安全地传递siRNA，以及如何在其活动，稳定性，特异性和潜在的范围范围内提高siRNA的性能。在本综述中，全面审查了siRNA化学修饰及其生物医学性能的演变。所有临床探索和商业化的siRNA输送平台，包括GalNAC（N-乙酰基乳糖胺） - siRNA Conjugate及其基本设计原理。还总结了siRNA治疗发育的最新进展。本评论为在该领域工作的一般读者提供了全面的视图和路线图。
罕见疾病基因治疗的临床应用：综述
摘要 罕见病数量庞大、患病率高，给社会造成了巨大损失。它们的异质性、多样性和性质对管理和治疗都提出了艰巨的临床挑战。在本综述中，我们讨论了罕见病基因治疗临床应用的最新进展，重点关注各种病毒和非病毒策略。在 Luxturna 的背景下讨论了腺相关病毒 (AAV) 载体的使用，Luxturna 获准用于治疗视网膜上皮中的 RPE65 缺乏症。Imlygic 是一种获准用于治疗难治性转移性黑色素瘤的疱疹病毒载体，它将成为针对罕见癌症开发的溶瘤载体的一个例子。Yescarta 和 Kymriah 将展示逆转录病毒和慢病毒载体在自体体外生产嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 中的应用，CAR-T 获准用于治疗难治性白血病和淋巴瘤。类似的逆转录病毒和慢病毒技术可应用于自体造血干细胞，例如 Strimvelis 和 Zynteglo，它们分别是获得许可的腺苷脱氨酶-严重联合免疫缺陷 (ADA-SCID) 和 β-地中海贫血治疗方法。反义寡核苷酸技术将通过 Onpattro 和 Tegsedi（获得许可用于家族性转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样变性的 RNA 干扰药物）和 Spinraza（一种用于脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的剪接转换治疗方法）进行重点介绍。使用 Zolgensma（一种 AAV 血清型 9 载体）和 Spinraza 可以初步比较 AAV 和寡核苷酸疗法在 SMA 中的有效性。通过这些已上市的基因疗法和基因细胞疗法的例子，我们将讨论此类新技术在以前难以治愈的罕见疾病中的不断扩展的应用。
Dr. Roy van der MeelDr. Roy van der Meel
核酸疗法具有沉默，表达或编辑基因的巨大潜力。然而，基于核酸的药物需要化学修饰和复杂的纳米技术，以防止其降解，减少免疫刺激作用并确保细胞内递送。脂质纳米颗粒（LNP）技术是当前的黄金标准输送平台技术，它已使第一种siRNA药物Onpattro和COVID-19-19-MRNA疫苗的临床翻译能够进行临床翻译。尽管如此，目前批准的LNP系统主要适合静脉内治疗后地方给药或肝脏输送后的疫苗目的。在这里，我引入了一个基于天然脂蛋白的纳米传递平台，该平台防止了小型干扰RNA（siRNA）的过早降解，以确保其靶向和细胞内递送到造血茎和祖细胞和祖细胞（HSPC）中。建立了稳定地融入其核心的原型载脂蛋白脂质纳米颗粒（ANP）后，我们构建了一个全面的库，我们彻底地表征了单个ANP的物理化学特性。在对所有制剂进行体外筛选后，我们选择了八个代表图书馆多样性的siRNA-ANP，并确定了它们使用乱伦施用方案在小鼠中的免疫细胞亚群中沉默溶酶体相关的膜蛋白1（LAMP1）的能力。我们的数据表明，使用不同的ANP，我们可以在免疫细胞亚群及其骨髓祖细胞中实现功能基因沉默。除了基因沉默之外，ANP平台接合免疫细胞的固有能力为其提供了巨大的潜力，可以将其他类型的核酸疗法传递给HSPC。
社论：基于DSRNA的农药：生产，开发和应用技术
自1998年发现RNA干扰（RNAi）以来，在应用领域已经取得了一系列令人兴奋的结果（Fire等，1998）。2018年8月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了由Alnylam开发的Onpattro（Patisiran）。它用于治疗由遗传性经胸甲状腺素蛋白淀粉样变性（HATTR）引起的神经系统疾病（多神经病）。它也是在全球范围内获得批准的第一个基于RNAi的药物，在使用RNAi技术开发有针对性药物的新时代。在植物保护领域，RNAi已被证明具有巨大的害虫控制潜力。2017年6月15日，美国环境保护署（EPA）批准了世界上第一个表达双链RNA（DSRNA）的抗昆虫的转基因玉米MON87411，以DVSNF7基因的控制来控制rootss，以控制root虫，并在Christiaens et of Kistiariaens eventies extressies et e Christiaens et of Christiaens et and Christiaens et et and.202 and.202 al。RNA生物农药具有以环境友好性和高效率来控制各种害虫和疾病，这是一种有希望的害虫控制策略（Guan等，2021）。尽管一些技术和应用问题仍有待解决，但尖端的研究提出了许多这些挑战的可行解决方案。随着技术和应用问题的解决，基于DSRNA的农药在农业中的应用有望扩大（Lucena-Leandro等人，2022年）。Hough等。目前，关于DSRNA杀虫剂的大规模制造和质量递送的研究该研究主题涵盖了DSRNA合成研究主题的最新进展，即RNAi农药的应用方法以及促进DSRNA的稳定性和效率的计划。成功的RNA农药案例，要克服的障碍和可行的方案，以实现这项技术在现代农业中的广泛应用。审查了基于DSRNA的生物防治具有提供物种选择性且可持续的昆虫管理策略的潜力。
用于组织学的选择性器官靶向 (SORT) 纳米粒子......
基于 CRISPR–Cas 的基因编辑 1 – 3 和基于信使 RNA 的基因替换技术 4,5 的发展开创了一个充满希望的时代，有望为目前无法治疗的遗传病 6 – 8 带来新的治疗方法。由于突变蛋白是在特定细胞中产生的，因此迫切需要开发器官特异性的递送策略，以充分发挥基因组药物的潜力。非病毒合成纳米颗粒是一种安全有效的方法，可以重复给药。在可用的载体中，脂质纳米颗粒 (LNP) 代表了一类可以将治疗性核酸递送到肝脏的材料 2,4,9，包括最近美国食品和药物管理局批准的一种用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的短干扰 RNA LNP 疗法，称为 Onpattro 10。尽管取得了这些进展，但目前还无法可预测和合理地设计纳米颗粒以递送到肝脏以外的目标组织。我们报告了一种称为选择性器官靶向 (SORT) 的策略，该策略可以系统地设计纳米粒子，以便在静脉 (iv) 给药后将各种货物（包括 mRNA、Cas9 mRNA/单向导 RNA (sgRNA) 和 Cas9 核糖核蛋白 (RNP) 复合物）准确递送到小鼠的肺、脾和肝脏（图 1a）。传统的 LNP 由可离子化的阳离子脂质、两亲性磷脂、胆固醇和聚乙二醇 (PEG) 脂质组成。在这里，我们表明添加补充成分（称为 SORT 分子）可精确改变体内 RNA 递送特性，并介导组织特异性基因递送和编辑，这取决于 SORT 分子的百分比和生物物理特性。在这项工作中，我们为组织特异性递送提供了证据，确定该方法适用于各种纳米颗粒系统，并提供了一种可预测的 LNP 设计新方法，以靶向治疗相关细胞。传统上，有效的细胞内递送材料依赖于可电离胺的最佳平衡来结合和释放 RNA（p K a 介于 6.0 和 6.5 之间）和纳米颗粒稳定剂