XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemOri
215841Orig1s000 - accessdata.fda.gov
-------------------------------------------------------------------------------------------- 这是一份已电子签名的电子记录的表示。以下是该电子记录的所有电子签名的表现形式。 -------------------------------------------------------------------------------------------------------- /s/ ------------------------------------------------------------------------
213312Orig1s000 综合审查 - accessdata.fda.gov
表格表 表 1：提交前和提交时监管活动摘要 ...................................................................................................................... 28 表 2：西罗莫司、依维莫司和 ABI-009 对肿瘤生长和存活率的影响（FDA 表） ................................................................................................................ 36 表 3：第 1、4 和 7 天肿瘤和血液中的药物浓度（FDA 表） ............................................................................................. 37 表 4：使用 ABI-009、西罗莫司或依维莫司治疗后磷酸化 S6 阳性百分比面积（FDA 表） ............................................................................................................. 37 表 5：西罗莫司和 Secorapamycin 在大鼠中的药代动力学参数（FDA 表） ............................................................................................. 40 表 6：ABI-009 临床药理学重点 ............................................................................................................................. 48 表 7：申请人对内在因素协变量亚组的分析（报告为平均值和 95% 可信区间） ........................................................................................................................................... 66 表 8：NDA 中包括的已完成和正在进行的临床研究 .......................................................................... 72 表 9：研究管理结构 ...................................................................................................................... 78 表 10：PEC-001 研究研究者现场审计 ............................................................................................. 85 表 11：PEC-001 研究服务提供商审计 ............................................................................................. 85 表 12：患者处置 ...................................................................................................................... 87 表 13：患者处置（FDA 分析） ............................................................................................. 88 表 14：方案偏差（入组分析集） ............................................................................................. 89 表 15：主要终点敏感性分析 ............................................................................................................. 90 表 16：患者人口统计学和基线特征（安全性分析集） ................................................................. 91 表 17：患者人口统计学和基线特征（疗效分析集） ................................................................. 93 表18：癌症病史（安全性分析集） .............................................................................. 94 表 19：PEComa 既往癌症治疗史（安全性分析集） .............................................. 96 表 20：PEComa 既往癌症全身治疗（安全性分析集 - 转移性组） …………………………………………………………………………………………………………………………………97 表 21：PEComa 既往癌症放射治疗（安全性分析集） ........................................ 98 表 22：PEComa 既往癌症相关手术（安全性分析集） ........................................ 100 表 23：超过 1 名患者按身体系统和医疗状况划分的既往和当前病史（安全性分析集） ............................................................................................................................. 103 表 24：超过 1 名患者按身体系统和手术程序划分的总体手术史（安全性分析集） ............................................................................................................. 105 表 25：给药周期数、治疗持续时间和输注次数（安全性分析集） ............................................................................................................................. 107 表 26：至少中断一次、剂量减少或剂量减少速率的患者数量以及中断输注的次数（安全性分析集） ............................................................................. 108 表 27：每位患者的实际剂量、每位患者的累积剂量、平均剂量强度和方案剂量百分比（安全性分析集） ............................................................................................. 110 表 28：超过 1 名患者总体的伴随用药发生率按 WHO 治疗主组划分（安全性分析集）..................................................................................................... 112 表 29：伴随手术发生率（安全性分析集）...................................................................................... 114
武装部队部长塞巴斯蒂安·勒科努将于 2023 年 11 月 14 日（周二）至 17 日（周五）访问近东和中东地区
以色列武装部队部长将与每个访问国的当局特别讨论人质和失踪人员的情况，特别是法国的情况、以色列根据战争法自卫的权利、人道主义援助和保护加沙平民、避免任何形式升级的手段、打击恐怖主义以及构建政治解决方案的安全参数。
污染控制委员会（MPCB），Vasai Virar Municipal
根据B＆R分支机构的报告，财务和合同委员会已批准了从Jagraon Pull到Sherpur Chowk的TH开发工作，其决议号为5146，日期为08.11.2021，总计为Rs。216.0万，工作被分配给M/S Binny承包商。另外，vide解决方案。5891日期为14.12.2021，绿色地区的工作，成本为262.22亿卢比，分配给M/S R.K建筑。 在此要提到的是，所有这些作品均已执行，以维持通行权，并计划如果需要，则计划将通往道路的道路转换。 与Lodhi Club Road和Old GT Road的现场计划的副本已吞并。 有关长度，宽度，边界的细节，它提出的是，这两项工作都没有进行具体化和混凝土面积，这两项工作都被公路的侧面，毗邻的Lodhi Club和Sacred Municipal Corporation所责备，在心脏学校和G.T Road的双方都没有责备。 Lodhi Club Road的两侧，以及Municipal Corporation Ludhiana，与Brs Nagar的圣心学校。 特殊的决议和批准预算，但要提及的金额；此处在1995年，F＆CC Vide No.6501/1p分配了从GT Road的Jagraon Bridge天桥到M/S Ashok Kumar5891日期为14.12.2021，绿色地区的工作，成本为262.22亿卢比，分配给M/S R.K建筑。在此要提到的是，所有这些作品均已执行，以维持通行权，并计划如果需要，则计划将通往道路的道路转换。与Lodhi Club Road和Old GT Road的现场计划的副本已吞并。有关长度，宽度，边界的细节，它提出的是，这两项工作都没有进行具体化和混凝土面积，这两项工作都被公路的侧面，毗邻的Lodhi Club和Sacred Municipal Corporation所责备，在心脏学校和G.T Road的双方都没有责备。 Lodhi Club Road的两侧，以及Municipal Corporation Ludhiana，与Brs Nagar的圣心学校。特殊的决议和批准预算，但要提及的金额；此处在1995年，F＆CC Vide No.6501/1p分配了从GT Road的Jagraon Bridge天桥到M/S Ashok Kumar
215515Orig1s000 非临床评论
卫生与公众服务部 公共卫生服务部 食品药品管理局 药物评估和研究中心 ________________________________________________________________ 日期：2022 年 5 月 31 日 来自：Lois M. Freed 博士 药理学/毒理学-神经科学部主任 神经科学办公室 主题：NDA 215515 (Amvuttra, vutrisiran) ________________________________________________________________ Alnylam Pharmaceuticals 于 2021 年 4 月 14 日提交了 NDA 215515，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。推荐的给药方案为每 3 个月 25 毫克（Q3M），在人类中血浆 C max 和 AUC 分别为 0.12 µ g/mL 和 0.80 µ g*hr/mL。为支持 NDA 批准而提交的非临床研究与临床开发期间部门提供的建议和反馈一致。Hawver 博士审查了非临床数据（药理学/毒理学 NDA 审查和评估，NDA 215515，David B. Hawver，博士，2022 年 3 月 2 日）。Hawver 博士得出结论，非临床数据足以支持 NDA 的批准，其中 2 年小鼠和大鼠致癌性研究是上市后要求 (PMR)。Vutrisiran 是一种 21 核苷酸 siRNA-GalNAc 结合物，靶向突变型和野生型 (WT) 转甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA。在输送到肝脏并掺入 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 后，vutrisiran 会导致 TTR mRNA 敲低，随后突变型和 WT TTR 蛋白的形成减少。人类和食蟹猴的 TTR mRNA 结合区完全同源，但啮齿动物（小鼠、大鼠）或兔子的 TTR mRNA 结合区不完全同源。因此，vutrisiran 仅在猴子中具有药理活性。在符合 GLP 标准的 Sprague Dawley (SD) 大鼠（13 周，6 个月）和食蟹猴（13 周，9 个月）的皮下 (SC) 毒性研究中测试了 vutrisiran 的一般毒性。
215310Orig1s000 - accessdata.fda.gov
NDA 多学科审查与评估 NDA 215,310 Mobocertinib（原名 TAK-788，AP32788） 第 7 页，共 286 页 表 22：合并既往铂类分析集和有或无既往抗 PD-(L)1 抗体的亚组的研究者评估的 cORR 和 DOR .............................................................................................................................137 表 23：重大方案偏差，主要疗效人群（FDA 表） .............................................................................................................................139 表 24：按亚组划分的客观缓解率（FDA 表） .............................................................................................144 表 25：多西他赛和 Mobocertinib 治疗结果总结 .............................................................................................147 表 26：携带 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者使用 PD-(L)1 抑制剂和 Mobocertinib 治疗结果总结 ................................................................................................................................................................147 表 27：患者处置（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日）......................................................................................................152 表 28：患者研究药物暴露（所有分析人群；表 29：研究治疗时间和累积剂量（FDA 表） ......................................................................................................155 表 30：人口统计学特征（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日） .............................................................................................................156 表 31：基线特征（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日） .............................................................................................................157 表 32：研究中死亡情况总结（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日） .............................................................................................162 表 33：FDA 对合并安全性人群中与疾病进展不明确相关的治疗中出现的致命不良事件的因果关系评估（N=256）（FDA 表） ................................................................................................................................165 表 34：最常见（任何组中≥2% 的患者报告）按 SOC 和 PT 划分的治疗新出现的 SAE（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日）.........................................................................................169 表 35：按 SOC 和 PT 划分的最常见（任何组内≥2% 的患者报告）治疗相关 SAE（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日）.........................................................................................171 表 36：FDA 对导致主要安全人群 (n=114) 中停药的 TEAE 的分析（FDA 表）.........................................................................173 表 37：FDA 对导致主要安全人群 (n=114) 中≥2% 的患者剂量中断和剂量减少的 TEAE 的分析（FDA 表）........................................................................................................................174 表 38：临床关注的 TEAE：搜索策略 ..............................................................175 表 39：临床关注的 TEAE – 总体、相关性、等级、严重性、停药（按安全性人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日） .176 表 40：3 个安全性人群中 QTc 延长或室性心律失常 TEAE 患者的 FDA 分析（FDA 表） ................................................................................183
214665orig1s000 -AccessData.fda.gov
Table of Figures Figure 1: Effect of Sotorasib on In Vitro ERK1/2 Phosphorylation and Cell Viability ................... 46 Figure 2: Effect of Sotorasib on In Vitro Downstream KRAS Signaling and Apoptosis ................. 47 Figure 3: Effect of Sotorasib on In Vivo Anti-Tumor Activity in Mice Bearing KRAS G12C mutant NSCLC NCI-H358 Xenografts ........................................................................................................ 48 Figure 4: Effect of Sotorasib on ERK1/2 Phosphorylation and KRAS G12C Occupancy in NCI-H358 NSCLC Xenografts ........................................................................................................................ 49 Figure 5: Effect of Sotorasib on In Vivo Anti-Tumor Activity in Mice Bearing Syngeneic KRAS G12D Mutant CRC CT-26 Tumors .......................................................................................................... 50 Figure 6: Effect of Sotorasib and anti-PD-1 on In Vivo Anti-Tumor Activity and Survival in Mice Bearing Syngeneic KRAS G12C mutant CRC CT-26 Tumors ............................................................. 50 Figure 7: Effect of Re-challenging Tumor-Free Mice with CT-26, CT-26 KRAS G12C , or 4T1 Cells 51 Figure 8: Effect of Sotorasib on Intra-tumoral Immune Cell Infiltration in Mice Bearing CT-26 KRAS G12C -H10 xenografts ......................................................................................................... 52 Figure 9.Study 20170543 Phase 1 Schema (Part 1 – Dose Exploration and Part 2 – Dose Expansion) ................................................................................................................................. 115 Figure 10.模型预测与..........................................................................................................................................................研究20170543食品效应评估模式（第1阶段第1部分[可选]和第1D和第2d部分）.........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................研究20170543从第1阶段到第2阶段研究模式的过渡...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Waterfall Plot of Best Tumor Shrinkage by Central Review (Phase 2 NSCLC Full Analysis Set) .............................................................................................................................. 139 Figure 13.基于盲人独立中央审查的响应持续时间20170543（第2阶段NSCLC - 完整分析集中的响应者）Progression-free Survival (BICR) -- Study 20170543 Phase 2 NSCLC ........................ 146 Figure 15.整体生存 - 研究20170543阶段2 NSCLC .......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Waterfall Plot of Best Tumor Shrinkage by Central Review by 01 September 2020 Data Cutoff Date (Phase 2 NSCLC Full Analysis Set) .................................................................. 158 Figure 17.Swimmer Plot of Duration of Response (Response Assessed by Central Review) (Phase 2 NSCLC Responders in full Analysis Set) ....................................................................... 160 Figure 18.Covariates Selected in the Final Model .................................................................... 239 Figure 19.Goodness of Fit Plots of the Final Model .................................................................. 240 Figure 20.sotorasib浓度时间数据通过肿瘤类型分层的视觉预测性检查。在sotorasib浓度时间数据按剂量水平分层的视觉预测检查。在Observed AUC and Cmax on Day 1 and Day 8 Following 960 mg QD Dosing of Sotorasib ............................................................................................................. 243 Figure 23.对稳定状态下Sotorasib暴露（CMAX，SS）的协变作用................................................................................................................................................................... 244。对稳定状态下索托拉西氏菌（Auctau，ss）的协变作用................................................................................................................................................................................................................................... 245比较跨肾功能或肝功能的个体估计CL的比较。
巡航起源 - 执法互动计划
巡航起源配备了一个传感器套件，该套件由相机，雷达和雷达（Radars and LiDars）组成，在原点的外部可见。类似于螺栓，外部传感器阵列使Cruise Origin可以收集有关其环境的信息并为系统的驾驶决策提供信息。原点是一台计算机，该计算机包括系统的“大脑”。计算机及其冗余备份，旅行时乘客将看不到或无法访问。自主技术是通过迅速综合传感器套件收集的信息来通过感知（了解环境），预测和计划（评估给定环境的车辆可能的安全路径或轨迹）和控制措施（驱动器操作）来告知行为的工作。有关巡航起源系统如何工作的更多信息，并被设计为安全驱动程序，请在此处和我们的引擎盖介绍中提供的GM安全报告中提供。3,4
origent ai
欢迎来到人工智能和区块链技术交集的开创性平台Origent AI。ORIGENT AI主持了一个自主AI代理的分散网络，旨在执行复杂的任务，做出独立决策并在没有人类干预的情况下推动价值创造。密钥具有简化的AI令牌化：在短短几分钟内就可以使用个性化令牌和经济来启动自己的AI代理。完全可定制的AI：具有不同个性和专业技能的手工艺品，以适应各种运营需求。自主智能：我们的代理人有能力执行任务并独立与环境互动，从而促进效率和适应性。分散的协作：与一个宽敞的智能代理网络互动，每个网络由区块链提供动力，以利用集体能力和见解。我们在Origent AI上的愿景设想了一个世界，即人工智能超越了其传统界限，不仅成为工具，而且成为一个积极主动的，自主的参与者，这是一个分散的数字生态系统。我们的目的是使AI代理能够执行任务，做出决策并独立创造价值，同时在区块链框架内运行，以确保透明度，安全性和信任。赋予自主权，我们相信权力下放的力量可以释放AI的真正潜力。通过分散AI代理的控制和能力，我们使他们能够独立和协作行动而无需集中监督，从而促进创新和效率。促进智能合作增强互动我们的平台促进了AI代理之间的无缝互动，使他们可以共享见解，相互学习并发展。这种集体智能不仅增强了每个代理的性能，而且可以在整个网络上持续改进。通过Origent AI推动经济机会，我们引入了一个新的AI代理人的范式。每个代理商都可以与自己的令牌联系起来，从而实现了反映其对网络贡献的经济交易。这种方法不仅创造了货币激励措施，还可以使开发人员，用户和AI代理在我们的生态系统中的利益保持一致。