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P2Y6受体依赖性的小胶质细胞吞噬突触在发育过程中调节突触密度和记忆
在大脑发育过程中，过量突触被修剪（即删除），部分是由小胶质细胞增多症，而突触的失调会导致行为缺陷。已知P2Y 6受体（P2Y 6 R）调节神经元的小胶质细胞吞噬作用，并调节细胞培养和体内突触的小胶质细胞吞噬作用。但是，目前尚不清楚P2Y 6 R是否调节开发过程中的突触修剪。在这里，我们表明，两性的P2Y 6 R KO小鼠大大降低了突触材料的小胶质细胞内在化，在第30天的CD68染色小胶质细胞（P30）中以VGLUT1测量（P30）（P30），表明降低了合成生的小胶质细胞吞噬作用。与此相一致，我们发现P30处海马的体感皮质和CA3区和齿状回的突触密度增加。我们还表明，根据新的位置识别，新颖的对象识别和Y迷宫记忆测试，成年的P2Y 6 R KO小鼠损害了短期和长期空间记忆和与WT小鼠相对的短期和长期识别记忆的损害。总体而言，这表明P2Y 6 R调节发育过程中突触的小胶质细胞吞噬作用，这有助于记忆力。
靶向嘌呤受体减轻干眼症炎症
摘要 炎症是引起干眼病（DED）眼表损害的潜在因素之一，越来越多的证据表明嘌呤能A 1 、A 2A 、A 3 、P2X4、P2X7、P2Y 1 、P2Y 2 和P2Y 4 受体在DED炎症调控中起重要作用：A 1 腺苷受体（A 1R ）是全身促炎因子；A 2AR参与激活MAPK/NF-kB通路；A 3R结合腺苷酸环化酶的抑制和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的调控导致转录调控；P2X4促进受体相关的促炎细胞因子和炎性小泡的激活； P2X7促进炎症小体活化，促炎细胞因子IL-1β和IL-18的释放；P2Y受体影响磷脂酶C(PLC)/IP3/Ca 2+信号通路和黏蛋白的分泌，提示嘌呤受体有望成为未来控制DED炎症的靶点。
P2Y12抑制剂单药治疗1-3个月后双重抗血小板治疗患有经皮冠状动脉介入的患者和慢性肾脏疾病：对随机对照试验的荟萃分析
引言：在接受经皮冠状动脉介入干预（PCI）的冠状动脉疾病（CAD）和慢性肾脏疾病（CKD）中，无论短期双重双抗血小板治疗（DAPT）是否与P2Y 12抑制剂同意相比，与标准DAPT相比，有益于P2Y 12抑制剂。本研究旨在评估1-3个月DAPT的效率和安全性，然后在患有PCI的CAD和CKD患者中进行P2Y 12单药治疗。方法：搜索PubMed，Embase和Cochrane文库，以鉴定在PCI后1 - 3个月DAPT与DAPT的DAPT相比，比较了P2Y 12抑制剂单一疗法，PCI后PCI后DAPT与DAPT进行了比较。主要结果是重大不良心血管事件（MACE）的发生率，定义为全因死亡率，心肌梗塞，支架血栓形成，目标血栓形成，目标血管血运重建和中风的综合率。安全结果是主要的出血事件，定义为Timi主要出血或出血学术研究和财团（BARC）2、3或5型出血的综合。根据研究中的异质性，使用固定或随机效应模型计算了95％置信区间（CI）的汇总风险比（RRS）。结果：在我们的荟萃分析中包括了四个RCT，包括20,468例患者（2,833例CKD患者和17,635例CKD患者），其中包括P2Y 12抑制剂单药治疗DAPT。CAD和CKD患者患缺血性和出血事件的风险更高。P2Y 12 inhibitor monotherapy after 1 – 3 months of DAPT signi fi cantly reduced the risk of major bleeding compared to DAPT in CKD patients (RR: 0.69, 95% CI: 0.51 – 0.95, P = 0.02) and non-CKD patients (RR: 0.66, 95% CI: 0.49 – 0.89, P = 0.01).在CKD患者（RR：0.88，95％CI：0.59 - 1.31，p = 0.53）和非CKD（RR：0.91，95％CI：0.79 - 1.04，P = 0.17）中，发现P2Y 12抑制剂单药治疗和DAPT之间的MAC没有显着差异。Conclusion: P2Y 12 inhibitor monotherapy after 1 – 3 months of DAPT was an effective strategy for lowering major bleeding complications without increasing the risk of cardiovascular events in patients with CAD and CKD undergoing PCI as compared with DAPT Systematic review registration: https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/, CRD42022355228.
ACG-CAG-指南.pdf
我们对预先定义的临床问题进行了系统评价，并使用建议分级、评估、制定和评价方法制定了针对急性胃肠道 (GI) 出血和选择性内镜检查期间的内镜周围抗凝和抗血小板药物管理的建议。以下建议针对出现急性胃肠道出血的患者：对于使用华法林的患者，我们建议不要给予新鲜冷冻血浆或维生素 K；如果需要，我们建议使用凝血酶原复合物浓缩物 (PCC)，而非新鲜冷冻血浆；对于使用直接口服抗凝剂 (DOAC) 的患者，我们建议不要使用 PCC；如果使用达比加群，我们建议不要使用依达赛珠单抗，如果使用利伐沙班或阿哌沙班，我们建议不要使用 andexanet alfa；对于使用抗血小板药物的患者，我们建议不要输注血小板；对于使用心脏乙酰水杨酸（ASA）进行二级预防的患者，我们建议不要停药，但如果已中断 ASA，我们建议在内镜确认止血当天恢复用药。以下建议针对选择性（计划性）内镜检查的患者：对于使用华法林的患者，我们建议继续用药而不是暂时中断（1 - 7天），但如果因胃肠道出血风险高的手术而停药，我们建议不要进行桥接抗凝，除非患者安装了机械心脏瓣膜；对于使用 DOAC 的患者，我们建议暂时中断而不是继续使用；对于使用双重抗血小板治疗进行二级预防的患者，我们建议暂时中断 P2Y 12 受体抑制剂，同时继续使用 ASA；如果正在使用心脏 ASA 单药治疗进行二级预防，我们建议不要中断治疗。在以下情况下，证据不足以提出建议。对于服用华法林的患者发生急性胃肠道出血，与安慰剂相比，我们不能建议或反对使用 PCC。在选择性围手术期内镜检查中，对于仅使用单一 P2Y 12 抑制剂的患者，我们不能建议或反对暂时中断 P2Y 12 受体抑制剂。由于证据不足，对于处方抗凝剂（华法林或 DOAC）或 P2Y 12 受体抑制剂的患者，我们也无法就术后当天或 1 - 7 天恢复用药提出建议。
尽管ADP P2Y12 ...
抽象引入对ADP P2Y 12受体抑制的反应可以通过各种技术评估。在这里，我们比较了功能快速的护理技术（PFA-P2Y）与通过VASP/P2Y 12分析评估的生化抑制程度。在173例患者接受脑脑置脑置齿的患者中，研究了血小板对氯吡格雷的反应（衍生队列n¼117;验证队列n¼56）。高血小板反应性（HPR）定义为PFA-P2Y闭塞时间<106秒或VASP/P2Y 12血小板反应性指数（PRI）> 50％。导致派生队列，接收器操作员特征分析PFA-P2Y检测生化HPR的能力显示出较高的特异性山丘（98.4％），但敏感性较差（20.0％）和曲线下的较低面积（0.59）。VASP/P2Y 12测定法显示了两个共存的血小板种群，具有不同水平的血管溶质刺激磷酸蛋白（VASP）磷酸化：高度磷酸化的，高度抑制的血小板和另一种不良磷酸化的磷酸化磷酸化。对PFA-P2Y曲线形状的分析显示了不同类型的类型，按闭塞时间分类（<106秒，106至300秒，> 300秒）和模式（规则，不规则和非典型）。值得注意的是，具有晚期闭塞和可渗透曲线的曲线具有不规则或非典型模式的曲线，与vasp-pri> 50％且较小的抑制血小板亚群相关。考虑曲线的PFA-P2Y形状，以检测HPR的提高灵敏度（72.7％）和保留的特定峰（91.9％），
评估经皮冠状动脉干预后CYP2C19引导的P2Y12抑制剂处方
黑人患者经皮冠状动脉干预（PCI）后的绩效比白人患者更糟糕。抗血小板处方中的不平等可能会导致这种健康差异。我们比较了CYP2C19基因分型后种族的P2Y 12抑制剂处方，以指导PCI后选择抗血小板治疗。包括在PCI后进行临床CYP2C19基因分型的九个部位的患者。推荐用于CYP2C19无功能等位基因载体的替代疗法（例如Prasugrel或Ticagrelor），其中氯吡格雷的效果较差。主要结果是基于基因型的P2Y 12抑制剂（氯吡格雷与替代疗法）的选择。，有2448例（73％）为白色，而659（20％）为黑色。黑色患者的黑色患者的缺乏等位基因（34.3％对29.7％，p = 0.024）。PCI后出院时，处方了44.2％的黑色和44.0％的白色无功能等位基因载体。在12个月内进行最后一次随访时，在数字上的黑色（51.8％）比白色（56.7％）的无功能等位基因载体开了替代疗法（p = 0.190）。然而，考虑到与P2Y 12抑制剂选择相关的其他因素（优势比0.79，95％置信区间0.58-1.08），差异并不显着。黑人（14.3％）和白色（16.7％）没有无功能等位基因的患者（p = 0.232）之间的替代疗法使用没有差异。在PCI后接受CYP2C19测试的实际患者中，黑人和白人患者之间的P2Y 12抑制剂处方率没有差异。我们的数据表明在接受CYP2C19测试的患者中，基因型引导的抗血小板处方中没有种族差异。
氯吡格雷：仍然是选举经皮冠状动脉介入的戒指之王！
氯吡格雷是选择性经皮冠状动脉干预（PCI）首选的P2Y 12抑制剂，并建议在慢性冠状动脉综合征（CCS）1的Currant指南中使用。PCI后与Car-dioc肌部相关的心脏生物标志物的升高仍然是一种普遍的并发症，这与更广泛使用高敏感心脏肌动蛋白2的并发症。这种并发症会影响患者的预后，包括全因死亡率和重大心血管事件，尤其是在主要的周围性心肌心肌梗死（MI）或4A型MI 3。因此，已经考虑了预防这些并发症的策略，包括使用更有效的P2Y 12抑制剂的标签外。prasugrel和Ticagrelor确实表现出更高的水平和更快的血小板抑制作用，从而改善了急性冠状合成剂（ACS）的临床结局，这表明它们的使用也可能在CCS患者接受PCI的CCS患者中有用。尽管缺乏证据1，但两者都在选举PCI的特定高风险情况下接受了IIB类推荐。此外，这种不确定的缺血风险降低可能是以较高的出血风险为代价。在Alpheus中（用P2Y 12抑制剂Ticagrelor或Clopidogrel进行负荷评估，以在接受选修冠状动脉支架的患者中停止缺血事件），该试验是迄今为止最大的
抗血栓药物患者的局部麻醉。
Ÿ 维生素 K 拮抗剂 (VKA) 华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素。 Ÿ 口服直接Xa因子抑制剂（ODF-Xa）利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班（见表格）。 Ÿ 直接肠外Xa因子抑制剂磺达肝癸钠（FDX）。 Ÿ 直接因子IIa抑制剂达比加群。 Ÿ 低分子量肝素（LMWH）依诺肝素。 Ÿ 未分级肝素 (UFH) Ÿ 阿司匹林 Ÿ P2Y 抑制剂 (IP2Y) 氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛。
血小板激活途径控制可逆素αIIBβ3激活
抽象背景激动剂诱导的血小板激活，具有整合素αIIBβ3构象变化，是纤维化结合所必需的。这在特定条件下被认为是可逆的，允许第二阶段的血小板聚集。区分长血小板的永久性或瞬态激活状态的信号传导途径很差。目的是探索由胶原受体糖蛋白VI（GPVI）诱导的血小板信号传导机制或蛋白酶激活的受体（PAR）的凝血酶，以调节时间依赖性αIIIBβ3激活。方法血小板用胶原蛋白相关的肽（CRP，刺激GPVI），凝血酶受体激活肽或凝血酶（刺激PAR1和/或4）激活。整合素αIIBβ3激活和P-选择素表达通过两色流细胞仪评估。添加激动剂之前或之后，应用了信号通路抑制剂。通过显微镜研究了血小板扩散的可逆性。用药理学抑制剂进行血小板预处理的结果降低了蛋白激酶C（PKC）>糖原合酶激酶3>β-arrestin>β-arrestin> phypartin> phlospin> phosparatin> phosphatidylinosi-3-依基的GPVI-和PAR诱导的整联蛋白αIIBβ3激活和P-选择蛋白的表达。处理后显示次级αIIIBβ3失活（不是P-选择素表达），但这种可逆性是将CRP和PAR1激动剂固定的。对常规PKC同工型的结合抑制对整联蛋白闭合最有效。这些发现与有效抗血小板治疗的优化有关。用ticagrelor进行前后处理，阻止了P2Y 12腺苷二磷酸（ADP）受体，增强了αIIIBβ3失活。扩散测定表明，PKC或P2Y 12抑制作用引起了从荧光纤维的部分转化为更盘状的血小板形状。结论PKC和Autocrine ADP信号传导在PAR1/GPVI> PAR4刺激的顺序中有助于持续的整合蛋白αIIIBβ3激活，因此有助于稳定血小板聚集。
巨噬细胞中对OSMO敏感的LRRC8阴离子通道的激活对于微晶蛋白关节炎症很重要
沉积单钠和焦磷酸钙（MSU和CPP）微晶体负责痛风和软骨钙化中的疼痛和复发性炎症。在这些病理学中，炎症反应是由于巨噬细胞的激活引起的，负责释放包括IL-1β在内的各种细胞因子。IL-1β的成熟是由多蛋白质NLRP3插度介导的。在这里，我们发现晶体通过晶体的激活和IL-1β的同时产生的激活取决于细胞体积通过激活OSMO敏感的LRRC8阴离子通道的调节。LRC8的药理抑制和遗传沉默消除了晶体在体外和晶体诱导的胞内肿块模型中的浮游性激活。MSU/CPP晶体暴露时LRRC8激活诱导ATP释放，P2Y受体的激活和NLRP3炎性流向膜体激活和IL-1β成熟所必需的细胞内钙升高。在关节晶体诱导的炎症的背景下，我们确定了LRRC8 OSMO敏感的阴离子Channels具有病理生理相关性的功能。