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p53 在男性不育中的作用
肿瘤抑制因子p53是一种转录因子，参与多种重要的细胞功能，包括细胞周期停滞、DNA修复和细胞凋亡。然而，越来越多的研究表明p53在精子发生以及男性不育的发生和发展中起着多重作用。p53在精子发生过程中的代表性功能包括精原干细胞（SSC）的增殖、精原细胞分化、自发性凋亡和DNA损伤修复。p53参与多种男性不育相关疾病。近年来，针对p53的创新治疗策略不断涌现。本文重点介绍p53在精子发生和男性不育中的作用，并分析其可能的潜在机制。这些结论可能为以p53为靶点的药物干预治疗男性不育提供新的视角。
p53 与癌症代谢之间的交叉
摘要 作为基因组的守护者，p53 因其在人类中的肿瘤抑制功能而闻名，它通过转录和非转录活动控制癌症中的细胞增殖、衰老、DNA 修复和细胞死亡。p53 是人类癌症中最常见的突变基因，但其突变或耗竭如何导致肿瘤发生仍不清楚。最近，越来越多的证据表明 p53 在调节细胞代谢以及代谢适应营养饥饿方面起着至关重要的作用。相反，突变的 p53 蛋白，特别是那些含有错义突变的蛋白，与野生型 p53 相比具有完全不同的功能。在这篇综述中，我们简要总结了关于 p53 介导癌症合成代谢和分解代谢的已知信息，并特别讨论了描述代谢物如何调节 p53 功能的最新发现。为了说明 p53 在代谢中功能的多变性和复杂性，我们还将回顾野生型和突变型 p53 对代谢的差异调节。
p53 在纳米粒子癌症治疗中的作用
摘要：p53 可以说是人类最重要的肿瘤抑制基因之一。由于 p53 在细胞周期停滞和凋亡的发生中起着至关重要的作用，因此在绝大多数癌症中，p53 基因要么被沉默，要么被突变。此外，激活的野生型 p53 表现出强烈的旁观者效应，从而激活周围细胞的凋亡，而实际上并不存在于周围细胞中。出于这些原因，旨在恢复癌细胞中野生型 p53 功能的 p53 靶向疗法似乎是一种非常有吸引力的治疗方法。使用纳米粒子系统性地递送 p53 编码 DNA 或 RNA 已被证明在体外和体内都是可行的。事实上，一种基于 p53 的治疗药物（gendicine）目前已在中国获准商业使用。然而，由于疗效不足，p53 疗法在 p53 失活癌症中的广泛使用受到严重限制。本综述重点介绍了生物医学研究领域的当前最新进展，并讨论了可能有助于克服 p53 靶向纳米医学缺点的新方法。
针对突变 p53 进行癌症治疗
摘要：突变型 p53 是新型抗癌药物最具吸引力的靶点之一。尽管传统上认为该药物难以治疗，但最近出现了几种针对突变蛋白的新策略。其中最有希望的一种是使用低分子量化合物来促进突变型 p53 重新折叠和重新激活为野生型。目前有几种这样的重新激活药物正在临床试验中进行评估，包括 eprenetapopt (APR-246)、COTI-2、三氧化二砷和 PC14586。其中，针对突变型 p53 的临床进展最快的是 eprenetapopt，它已完成 I、II 和 III 期临床试验，后者针对患有突变型 TP53 骨髓增生异常综合征的患者。虽然目前没有关于 eprenetapopt 临床疗效的数据，但初步结果表明该药物的耐受性相对较好。已进入临床试验阶段的其他针对突变 p53 的策略包括使用促进突变蛋白降解的药物和利用突变蛋白开发抗癌疫苗。通过所有这些正在进行的试验，我们很快就会知道针对突变 p53 是否可用于癌症治疗。如果这些试验中的任何一项显示出临床疗效，那么这可能是癌症患者治疗的革命性进展，因为突变 p53 在这种疾病中非常普遍。
p53 在乳腺癌进展中的作用
转录因子 p53 是多种细胞过程的重要调节因子。在存在基因毒性应激的情况下，p53 被激活以促进 DNA 修复、细胞周期停滞和细胞凋亡。在乳腺癌中，p53 的肿瘤抑制活性经常因其负调节因子 MDM2 的过度表达或突变而失活，30-35% 的乳腺癌病例都存在突变。值得注意的是，乳腺癌中 p53 突变的频率高度依赖于亚型，大多数激素受体阳性或管腔亚型保留野生型 p53 状态，而激素受体阴性患者主要携带 p53 突变，具有获得功能致癌活性，导致预后较差。因此，针对不同乳腺癌亚型中的野生型和突变型 p53 的双管齐下策略可能具有临床意义。近年来，基于 p53 的疗法发展迅速，包括独特的小分子化学抑制剂、钉合肽、PROTAC，以及使用载体和工程抗体的几种基于基因的方法。在这篇综述中，我们重点介绍了处于临床前和临床开发阶段的治疗策略，以克服野生型和突变型 p53 乳腺肿瘤中的 p53 失活，并讨论了它们在临床前和临床环境中的功效和局限性。
了解p53肿瘤抑制网络
摘要TP53基因的突变会影响所有人类癌症的一半，从而导致几种细胞功能的调节受损，包括响应基因毒性应激的细胞周期进程和细胞死亡。近年来已经描述了其他p53介导的肿瘤抑制机制，质疑其规范途径对肿瘤抑制的贡献。这些包括对替代细胞死亡方式的调节（即fer-胞病），细胞代谢和在RNA稳定性中的新兴作用。在这里，我们简要总结了我们对p53“规范DNA损伤响应”的知识，并讨论了描述p53介导的肿瘤抑制潜在机械解释的最相关的发现。关键字：肿瘤抑制，DNA损伤，压力反应，细胞死亡
p53 家族对黑色素瘤靶向治疗的耐药性
摘要：转移性黑色素瘤是最具侵袭性的肿瘤之一，其频繁突变会影响 MAPK 通路的组成部分，主要是蛋白激酶 BRAF。尽管对 BRAF 抑制剂的初始反应很有希望，但黑色素瘤会因耐药性的产生而进展。除了频繁重新激活 MAPK 或激活 PI3K/AKT 信号通路外，最近还有研究表明 p53 通路会导致对靶向 MAPK 抑制剂治疗的获得性耐药。经典肿瘤抑制因子 p53 在黑色素瘤中通过多种机制失活。TP53 基因和其他两个家族成员 TP63 和 TP73 编码多种蛋白质亚型，这些亚型在肿瘤发生过程中表现出不同的功能。p53 家族亚型可以通过使用替代启动子和/或在 C 端和 N 端剪接来产生。各种 p53 家族亚型在黑色素瘤细胞系和肿瘤样本中都有表达，其中几种亚型已被证实在黑色素瘤中具有特定功能，影响增殖、存活、转移潜能、侵袭、迁移和治疗反应。特别令人感兴趣的是 p53 家族亚型表达增加，并直接参与黑色素瘤细胞对 MAPK 抑制剂的获得性耐药性，这意味着调节它们的表达或靶向它们的功能通路可能是克服黑色素瘤对 MAPK 抑制剂耐药性的潜在治疗策略。
p53途径在肾癌中的低估作用
摘要：TP53肿瘤抑制基因被称为基因组的监护人，在控制基因组完整性中起关键作用，并且由于体细胞突变，其功能在超过50％的人类肿瘤中丧失。如果考虑到p53稳定性和活性调节因子的基因的突变和基因的变化，则该百分比将上升到90％。肾细胞癌（RCC）是一个明显的癌症例子，尽管野生型p53的预后较差，因为对放射疗法或化学疗法的耐药性较高，从而导致复发，转移和死亡。值得注意的是，p53突变不佳的事实并不意味着它在功能上是活跃的，而实验证据的增加已经证明了这一点。因此，RCC代表了p53途径改变治疗抗性的重要性的一个非同寻常的例子。对参与RCC中p53改变p53改变的途径的新型分子生物标志物的搜索对于改善早期诊断，评估预后并开发了更好的RCC治疗的新型潜在治疗靶标。
疾病中的17p删除：（p53）协会的罪恶感
单词17染色体（DEL17P）短臂的单相关缺失是预后较差的癌症的复发异常。与血液学恶性肿瘤有关的最佳研究，相关的功能结果主要归因于TP53的损失和/或功能障碍，TP53位于17p13.1，但位于17p上其他基因的删除的较大影响较大。17p是基因组中最大的基因密集区域之一，包括TP53之外的肿瘤抑制基因，对于细胞存活和增殖所必需的基因，以及小和长的非编码RNA。在本综述中，我们利用数据驱动的方法来划定多种癌症中17p删除的程度，并确定常见的功能丧失基因特征。我们讨论了产生的杂合性丧失（LOH）和单倍依的效率如何影响细胞的行为，但也可以确定有可能通过治疗性利用的脆弱性。最后，我们强调了DEL17P的新兴动物和同源细胞系模型如何为癌细胞行为提供关键的生物学见解。
p53 在抗肿瘤免疫和免疫治疗反应中的作用
p53 是一种转录因子，可调节参与肿瘤抑制的基因表达。p53 突变会介导肿瘤发生，大约 50% 的人类癌症都会发生这种突变。p53 可调节数百种靶基因，这些基因会诱导各种细胞命运，包括细胞凋亡、细胞周期停滞和 DNA 损伤修复。p53 还通过调节 TRAIL、DR5、TLR、Fas、PKR、ULBP1/2 和 CCL2；T 细胞抑制配体 PD-L1；促炎性细胞因子；免疫细胞活化状态；和抗原呈递，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。p53 的基因改变可通过影响免疫细胞向肿瘤的募集、TME 中的细胞因子分泌和炎症信号通路来帮助逃避免疫治疗。在某些情况下，p53 突变会增加新抗原负荷，从而改善对免疫检查点抑制的反应。治疗性恢复突变的 p53 可以恢复抗癌免疫细胞的过滤并改善促肿瘤信号以诱导肿瘤消退。事实上，有临床证据表明恢复 p53 可以在免疫冷性肿瘤中诱导抗癌免疫反应。研究 p53 恢复化合物或基于 p53 的疫苗与免疫疗法相结合的临床试验表明，抗肿瘤免疫激活和肿瘤消退在不同癌症类型中存在异质性。在本综述中，我们讨论了野生型和突变型 p53 对抗肿瘤免疫反应的影响，概述了激活 p53 以在各种癌症类型中诱导免疫反应的临床进展，并强调了限制有效临床转化的未解决的问题。