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当前针对突变体p53
癌症疗法已尝试针对转录因子p53，这个基因也被描述为“基因组的守护者”数十年。然而，由于几个因素，该方法面临着许多临床效率的障碍：p53的突变发生在几乎所有人类癌症中，突变是癌症的，并且相关的基因组变化授予突变体p53具有与野生型P53相关的致癌潜力。已经出现了许多新的治疗剂，以靶向突变体p53。这些药物可以广泛地分为六类：病毒方法，p53途径的直接修改器，p53途径的表观遗传修饰者，合成致死药物，结构性反应激素，结构性反应剂和免疫激活疫苗。即使这些策略也得到了有限的成功。完全绕过p53可能是杀死肿瘤细胞的下一个途径，无论p53的突变模式如何。
肿瘤抑制基因（p53）对脑的影响...
摘要。背景：p53通过几种已知机制延迟肿瘤生长，包括抑制细胞增殖和抑制肿瘤血管生成。血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素（ANG-1，ANG-2）是主要的血管生成调节剂。当前的研究研究了p53对这些因素与肿瘤生长和血管形成的影响。材料和方法：通过克隆性测定法检查了用逆转录病毒（MSCV）感染的大鼠神经胶质瘤细胞（RT-2）的生长特征（RT-2）。通过RT-PCR和免疫沉淀验证了转基因在体外的表达。肿瘤形态，血管结构以及VEGF，ANG-1，ANG-2和TIE-2的表达。结果：p53感染的细胞显示出生长和菌落形成的迟缓。体内，转基因的表达导致肿瘤体积的生存率延长和减少（62％），并降低了VEGF（57.8％）和TIE-2（15.4％）的表达（15.4％），但没有ANG-1和ANG-2。肿瘤表现出坏死的增加（38％），出血和异常血管结构。结论：p53通过抑制肿瘤增殖并间接诱导肿瘤血管的肿瘤消退，通过在VEGF减少的环境中促进Ang-2的无反对活性来诱导肿瘤血管的反应。
DNA 损伤反应中 p53 和 PTEN 的四稳定动力学
摘要：细胞命运决定是一个复杂的过程，通常被描述为细胞在崎岖的路径上行进，从 DNA 损伤反应 (DDR) 开始。肿瘤蛋白 p53 (p53) 和磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 是此过程中的两个关键参与者。虽然这两种蛋白质都被认为是关键的细胞命运调节剂，但它们在 DDR 中协作的确切机制仍然未知。因此，我们提出了一个动态布尔网络。我们的模型结合了从 NSCLC 细胞获得的实验数据，是同类模型中的第一个。我们网络的野生型系统显示 DDR 激活 G2/M 检查点，这会触发一系列事件，涉及 p53 和 PTEN，最终导致四种潜在表型：细胞周期停滞、衰老、自噬和细胞凋亡（四稳态动力学）。网络预测与另外两种细胞系（HeLa 和 MCF-7）中的功能增益和损失调查相对应。我们的研究结果表明，p53 和 PTEN 充当分子开关，激活或停用特定通路来控制细胞命运决定。因此，我们的网络有助于直接研究 DDR 中的四重细胞命运决定。因此，我们得出结论，同时控制 PTEN 和 p53 动态可能是增强临床结果的可行策略。
p53 作为胃肠道间质瘤的生物标志物和潜在靶点
KIT 和 PDGFRA 在胃肠道间质瘤 (GIST) 的致癌过程中起着重要作用，小分子已被用于靶向这种癌症中的 KIT 和 PDGFRA 通路并取得了巨大成功。然而，大约 10% 的 GIST 患者对目前的靶向药物治疗有抗药性。有必要探索其他潜在靶点。尽管 p53 变异在大多数癌症中经常发生，但关于 GIST 中 p53 的研究却很有限。CDKN2A/MDM2/p53 轴调节细胞周期进程和 DNA 损伤反应，进而控制肿瘤生长。该轴是从低风险到高风险 GIST 转变所需的主要事件。通常，p53 突变在 GIST 中并不常见，但据报道 p53 过表达与高风险 GIST 和不良预后有关，这意味着 p53 应该在 GIST 中发挥关键作用。此外，Wee1 还调节细胞周期，据报道，Wee1 抑制的抗肿瘤活性依赖于 p53 突变体。此外，据报道，Wee1 通过调节 KIT 蛋白在 GIST 中具有潜在活性，这种机制可能依赖于 p53 状态。在本文中，我们回顾了以前关于 p53 在 GIST 中的作用的报告，并提出针对 p53 通路作为 GIST 的一种新的额外治疗策略。
利用针对 p53 突变体的抗体重塑抗肿瘤免疫
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BRD4 介导的 p53 抑制是 AML 联合治疗的目标
急性髓系白血病 (AML) 是一种典型的致死性分子异质性疾病，几乎没有广谱治疗靶点。不同寻常的是，大多数 AML 保留了野生型 TP53，它编码促凋亡的肿瘤抑制因子 p53。激活野生型 p53 的 MDM2 抑制剂 (MDM2i) 和靶向 BET 家族共激活因子 BRD4 的 BET 抑制剂 (BETi) 均表现出令人鼓舞的临床前活性，但作为单一药物的临床活性有限。在这里，我们报告了 MDM2i 和 BETi 的组合对 AML 细胞系、原代人类母细胞和小鼠模型的增强毒性，这是因为 BETi 能够从 p53 靶基因中驱逐出意想不到的抑制形式的 BRD4，从而增强 MDM2i 诱导的 p53 激活。这些结果表明，野生型 TP53 和 BRD4 的转录抑制功能共同代表了 AML 潜在的广谱合成治疗脆弱性。
上调 lncRNA CACNA1G-AS1 通过下调 p53 加剧结直肠癌进展
摘要 目的：探讨长链非编码RNA（lncRNA）CAC-NA1G-AS1通过介导p53调控结直肠癌（CRC）细胞增殖和侵袭能力，从而影响CRC进展的作用。患者与方法：首先测定CRC组织和邻近正常组织中的CACNA1G-AS1水平。检测不同肿瘤分期CRC患者的CACNA1G-AS1水平。评估CACNA1G-AS1影响HCT116和SW480细胞增殖和侵袭能力的变化。分析CACNA1G-AS1的亚细胞分布。通过Western印迹、RNA免疫沉淀（RIP）和染色质免疫沉淀（ChIP）技术检测CAC-NA1G-AS1与EZH2的相互作用，最终探究CACNA1G-AS1靶基因的生物学功能。结果：CACNA1G-AS1在结直肠癌组织中表达上调，而癌旁正常组织中CACNA1G-AS1表达水平维持在较高水平，且在Ⅲ-Ⅳ期结直肠癌患者中仍高于Ⅰ-Ⅱ期患者。敲低CACNA1G-AS1后，HTC116和SW480细胞的增殖和侵袭能力降低。CACNA1G-AS1主要分布在细胞核中。此外，CACNA1G-AS1被证实与EZH2存在相互作用。敲低CACNA1G-AS1或EZH2可上调p53水平，降低EZH2对p53的募集能力。最终，p53敲低可部分逆转CACNA1G-AS1对HCT116细胞增殖能力的调控作用。结论：CACNA1G-AS1通过与EZH2形成致癌复合物下调p53水平，从而增强CRC细胞的增殖和侵袭能力。
突变体p53团队中的主要参与者：小分子，基因...
图1。P53团队中的关键球员。p53是基因组“守门人”。MDM2抑制剂，突变体P53重新激活因子是防御线的参与者，而腺病毒基因疗法，基因编辑工具和免疫疗法是P53团队进攻线的一部分。新的但未知的强大玩家有望进入癌症治疗的最前沿，并在研究人员教练的领导下取得了成功。
平行 CRISPR-Cas9 筛选阐明了 p53 对筛选性能的影响
摘要 CRISPR-Cas9 基因组工程彻底改变了高通量功能基因组筛选。然而，最近的研究引起了人们对使用 TP53 野生型人类细胞进行 CRISPR-Cas9 筛选的性能的担忧，因为 p53 介导的 DNA 损伤反应 (DDR) 限制了生成可行编辑细胞的效率。为了直接评估细胞 p53 状态对 CRISPR-Cas9 筛选性能的影响，我们使用针对 852 个 DDR 相关基因的聚焦双向导 RNA 文库在野生型和 TP53 敲除人类视网膜色素上皮细胞中进行了并行 CRISPR-Cas9 筛选。我们的工作表明，尽管功能性 p53 状态对显著耗竭基因的识别有负面影响，但最佳筛选设计仍然可以实现强大的筛选性能。通过分析我们自己的和已发表的筛选数据，我们强调了在野生型和 p53 缺陷细胞中成功筛选的关键因素。