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平行 CRISPR-Cas9 筛选阐明了 p53 对筛选性能的影响
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。此版本的版权持有者于 2020 年 2 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.02.20.957746 doi: bioRxiv preprint
针对FDA批准和临床试验的P53突变的药物。
简单的摘要：肿瘤抑制p53（p53）的突变发生在约50％的人类癌症中，其中大多数是错义突变。p53中的突变不仅损害了肿瘤抑制功能，而且还赋予了与野生型p53（WTP53）无关的致癌活性的错义突变体P53（MUTP53）。Since p53 mutations are cancer-specific, several approaches targeting them have been taken to develop novel cancer therapies, including restoration or stabilization of wtp53 conformation from mutp53, rescue of p53 nonsense mutations, depletion of mutp53 proteins, and induction of p53 synthetic lethality or targeting of vulnerabilities imposed by p53 deficiencies （激活的逆转座子）或突变（增强的YAP/TAZ）。在这里，我们总结了临床可用的研究和FDA批准的药物，这些药物针对p53突变，以抑制癌症进展的作用和活动机制。
p53终止结肠炎后再生胎儿状态
缺乏p53信号传导的细胞经常发生在溃疡性结肠炎（UC）中，被认为是UC相关结直肠癌（CRC）的早期驱动因素。结肠炎期间的上皮损伤与从成年人，稳态到“胎儿样”再生状态的瞬时干细胞重编程有关。在这里，我们使用基于鼠和类器官的模型来研究上皮重编程过程中TRP53的作用。我们发现，p53信号传导在体内稳定期间是无声的，并且在DSS诱导的结肠炎上的上皮中被强烈上调。在WT细胞中导致再生状态的终止，而缺乏TRP53的隐窝仍锁定在高度增殖的，再生状态的长期中。WT细胞中的再生状态需要高Wnt信号传导才能维持糖酵解的元水平。相反，由于限制速率酶PKM2的过表达，TRP53缺乏症可实现与Wnt无关的糖酵解。我们的研究揭示了p53信号转导的上下文相关性，特别是在损伤引起的再生状态中，解释了UC和UC相关CRC中缺乏p53信号的克隆的高丰度。
突变 p53 团队的关键参与者：小分子、基因编辑、免疫疗法
转录因子 p53 是一种关键的肿瘤抑制因子，由于 TP53 基因的点突变或其负调节因子的过度表达，它在几乎所有癌症中都失活。p53 蛋白因其在促进 DNA 修复、细胞周期停滞或 DNA 损伤后凋亡方面的作用而被称为“细胞守门人”。大多数 p53 突变都是错义的，会导致蛋白质结构不稳定，导致其在生理条件下部分展开和失活，或其 DNA 结合特性受损。由于“热点”新抗原会激发免疫系统反应，因此具有 p53 突变的肿瘤细胞通常更具免疫原性。在这篇综述中，我们讨论了针对突变 p53 肿瘤的关键治疗策略，包括基于小分子干预的经典方法以及基因编辑和 T 细胞免疫疗法等新兴技术。
剖析p63和p53
摘要转录因子p53是最著名的肿瘤抑制剂，但其同胞p63是表皮发育的主要调节剂，也是鳞状细胞癌（SCC）中的关键致癌驱动器。尽管有多种基因表达研究，但报告的p63依赖性基因的重叠有限，因此很难破译p63基因调节网络。尤其是在研究中对p63响应元件的分析有很大不同。为了解决这种复杂的数据情况，我们提供了一个综合资源，该资源能够评估对任何感兴趣的人类基因的p63依赖性调节。我们结合广泛的CHIP-SEQ数据结合使用了一种新型的迭代基序搜索方法，以实现p53和p63结合位点，识别基序和潜在的共同因素之间的精确全球区别。我们将这些数据与增强子：基因关联整合在一起，以预测p63靶基因，并确定代表预后和治疗干预候选者的SCC中通常取消调节的基因。
时空DNA甲基化动力学形状巨型级甲基甲基景观
Zn 2+是大约850个人类转录因子所需的必需金属。这些蛋白质如何获得其必需的Zn 2+辅因子，以及它们是否对细胞中不稳定的Zn 2+池的变化敏感仍然是开放的问题。使用ATAC-SEQ进行可访问的染色质的区域，并结合转训练因子富集分析，我们研究了不稳定锌池的增加和减少如何影响染色质的可及性和转录因子富集。我们发现685个转录因子基序被差异富集，对应于507个独特的转录因子。在启动子与基因间区域的扰动模式和转录因子的类型截然不同，锌 - 纤维转录因子在升高的Zn 2+中强烈富集在基因间区域中。测试ATAC-SEQ和转录因子富集分析预测是否与转录因子结合的变化相关，我们使用ChIP-QPCR来实现六个p53结合位点。我们发现，对于六个目标，p53结合与ATAC-SEQ确定的局部可访问性相关。这些结果降低了不稳定锌的变化改变染色质的可及性和转录因子与DNA的结合。
针对 p53 和 KRAS 的基因疗法治疗结直肠癌：神话还是前进的方向？
摘要：结直肠癌 (CRC) 是全球第三大最常见的恶性肿瘤，是男性和女性死亡的主要原因之一。尽管人们付出了巨大的努力来提高公众对早期筛查的认识，并在 CRC 治疗方面取得了重大进展，但大多数病例仍然在晚期才被诊断出来。这导致这种癌症的存活率较低。CRC 患者表现出各种基因变化和表观遗传修饰。与 CRC 相关的最常见基因改变是 p53 和 KRAS 突变。针对 CRC 中的缺陷基因（如 TP53（编码 p53 的肿瘤抑制基因）和 KRAS（致癌基因））的基因治疗可能成为除标准疗法之外的另一种治疗途径。在过去十年中，用于治疗各种癌症的基因治疗取得了重大进展。这包括开发载体作为运载工具。尽管靶向基因治疗在癌症治疗中被看好，但它也存在各种局限性，例如缺乏相关技术、所涉及的程序成本高以及伦理问题。本文将对针对 p53 和 KRAS 的基因治疗在 CRC 治疗中的潜力和挑战进行综述。
突变型 p53 DNA 结合的尿素变性、锌结合和 DNA 结合试验
请引用本文：Ha, J. 等人（2021 年）。突变型 p53 DNA 结合域和全长蛋白的尿素变性、锌结合和 DNA 结合试验。Bio-protocol 11(20): e4188。DOI：10.21769/BioProtoc.4188。
在EGFR突变的肺癌中恢复p53蛋白家族成员的治疗潜力
摘要：尽管最近开发了精密医学和靶向疗法，但肺癌仍然是全球与癌症相关死亡率的主要原因。被诊断为转移性疾病的患者的生存率低于6％。在转移性疾病中，EGFR是最常见的突变驱动力，最常见的副驾驶员击中TP53。EGFR阳性患者接受了酪氨酸激酶抑制剂的一线治疗，但是耐药性的发展和缺乏替代疗法使这组患者仅适合临床试验参与。 由于突变体p53是转移性环境中最常见的副驾驶，因此重新激活p53途径的疗法可能是对抗酪氨酸激酶抑制剂抗性的患者的一种有希望的替代治疗方法。 本综述着重于EGFR突变的肺癌的分子背景，并讨论了在p53肿瘤抑制途径重新激活的新型治疗选择上。EGFR阳性患者接受了酪氨酸激酶抑制剂的一线治疗，但是耐药性的发展和缺乏替代疗法使这组患者仅适合临床试验参与。由于突变体p53是转移性环境中最常见的副驾驶，因此重新激活p53途径的疗法可能是对抗酪氨酸激酶抑制剂抗性的患者的一种有希望的替代治疗方法。本综述着重于EGFR突变的肺癌的分子背景，并讨论了在p53肿瘤抑制途径重新激活的新型治疗选择上。
神经祖细胞中的同时NBS1和p53失活触发高级神经胶质瘤
f i g u r e 1 p53失活挽救NBS1 NES-CRE有害脑表型。（a）通过p53失活在p21处拯救NBS1 NES-CRE脑缺陷。（b）与NBS1 NES-CRE EGL和大脑皮层相比，NBS1 NES-CRE，P53 / EGL和大脑皮层缺乏凋亡。比例尺=20μM。（c）与NBS1 NES-CRE的大脑相比，NBS1 NES-CRE EGL中的Tunel阳性细胞数量显着减少。nbs1 nes-cre（n = 3），nbs1 nes-cre，p53 /（n = 2），nbs1 ctrl（n = 4）。nbs1 nes-cre vs nbs1 ctrl（脑皮质**：p = 0.0018，egl ****：p <0.0001），nbs1 nes-cre，p53 / vs nbs1 nbs1 nbs1 nes-cre（大脑皮层NBS1 CTRL（脑皮质 *：P = 0,0181，EGL *：P = 0.0360）。（d）NBS1 NES-CRE和NBS1 NES-CRE，P53 / EGL表现出γ-H2AX灶。比例尺=20μM。（E）NBS1 NES-CRE和NBS1 NES-CRE，p53 / eGL和脑皮质中γ-H2AX +细胞的定量。n.s：没有显着差异。nbs1 nes-cre